Tesis doctoral de Ramon Subirós Funosas
Los péptidos son biopolímeros naturales con una importancia trascendental en el cuerpo humano, actuando como neurotransmisores, endorfinas o hormonas. Recientemente se han descubierto propiedades muy interesantes de péptidos con aplicaciones científicas tan diversas como en cosmética, biotecnología o terapia. En el último caso son especialmente remarcables los péptidos de origen marino que presentan una elevada actividad antitumoral, algunos de los cuales se encuentran en fases clínicas. Con la intención de mejorar las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas se busca sintetizar análogos que implican alta dificultad sintética. En este escenario, es básico contar con herramientas químicas adecuadas y potentes. La presente tesis doctoral se emmarca en el desarrollo de nuevos reactivos de aplicación en metodología de síntesis peptídica. las moléculas que presentan grupos n-hidroxilamina ácidos tienen un gran peso en metodología de síntesis peptídica, debido a su excelente carácter como grupo saliente en desplazamientos nucleófilos. De las diversas famílias que contienen este grupo destacan los benzotriazoles como hobt, hoat y las sales de onio derivadas. Sin embargo, recientemente se conoció su tendencia a descomponer en forma de explosión al calentar o bajo impacto mecánico, razón por la cual se estan viendo apartados progresivamente del mercado. Con la necesidad de disponer de una nueva familia de n-hidroxilaminas potentes y seguras, la atención se puso en una clase de oximas con sustituyentes electroatrayentes que presentaban una acidez del rango necesario para ser aplicadas en la formación del enlace peptídico. Particularmente interesante era el 2-ciano-2-hidroxiiminoacetato de etilo, renombrada como oxyma. en la presente tesis doctoral se ha estudiado el comportamiento de oxyma y las sales de uronio (comu) y fosfonio (pyoxim) derivadas, en comparación con hobt, hoat y sus derivados, mostrando un importante incremento de la solubilidad, disminución de la epimerización y aumento de la eficiencia, siendo en los modelos más impedidos incluso más eficaz que los análogos de hoat. Se investigó también el perfil de descomposición de oxyma y comu en comparación con los benzotriazoles, mediante ensayos calorimétricos dsc y arc. Los resultados permitieron concluir que los derivados de oxyma muestran una cinética de descomposión radicalmente opuesta a la de los benzotriazoles, liberando menos presión y por consiguiente, el riesgo es mucho menor. Además se ha demostrado la compatibilidad de los reactivos basados en oxyma con irradiación por microondas. el carácter de buen grupo saliente de las oximas ácidas se refrendó en la síntesis y evaluación de carbonatos activos para la introducción de los grupos protectores fmoc y alloc. Especialmente los derivados de ciano-2-piridino oxima mostraron un alto rendimiento con una formación casi nula de dipéptidos. Asimismo, la elevada acidez de oxyma se puede aplicar también en la prevención de reacciones secundarias catalizadas por base, como la formación indeseada de aspartimidas y piperididas. En este sentido, oxyma induce una minimización de esta ciclación intramolecular y otras reacciones secundarias causadas por base en una extensión mayor que hobt y hoat. La resina clorotritilo se mostró estable a tratamientos con oxyma siempre y cuando estos no superaran las 24 horas, en las que el porcentaje de péptido liberado prematuramente puede ascender a 5%, similar al efecto causado por hobt y hoat.
Datos académicos de la tesis doctoral «Nous reactius d¿acoblament per a la síntesi de péptids basats en 2-ciano-2-hidroxiimino acetat d¿etil (oxyma) com a additiu«
- Título de la tesis: Nous reactius d¿acoblament per a la síntesi de péptids basats en 2-ciano-2-hidroxiimino acetat d¿etil (oxyma) com a additiu
- Autor: Ramon Subirós Funosas
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 21/07/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Fernando Albericio Palomera
- Tribunal
- Presidente del tribunal: carmen Nájera domingo
- Francisco ramón Sarabia García (vocal)
- (vocal)
- (vocal)