Tesis doctoral de Rebeca Sanz Pamplona
La enfermedad metastásica es la mayor causa de muerte en pacientes con cáncer de mama. Los sitios de recidiva mas comunes son los huesos, los pulmones, el hígado y el cerebro. Complejas interacciones moleculares entre las células malignas y el microentorno del órgano diana determinan la eficiencia de las metástasis organo-especificas. La diferente evolución clínica y respuesta a terapia de cada una de las metástasis hace prioritaria la identificación de moléculas y funciones biológicas organo-específicas para predecir su aparición y para el diseño de terapias específicas que combatan su crecimiento. El objetivo de este estudio es identificar mecanismos moleculares que median la patogénesis de la metástasis de cáncer de mama. Par ello, se analizaron variantes metastásicas desarrolladas a partir de sucesivos pases in vivo en ratones atímicos de la línea celular altamente metastásica mda-mb-435. Resultados previos del grupo utilizando la técnica proteómica de electroforesis en dos dimensiones (2de-dige), permitieron comparar la expresión proteica de las variantes metastásicas en pulmón (mda-mb-435 l3), hígado (mda-mb-435 lv) y cerebro (mda-mb-435 br) respecto a la línea parental (mda-mb-435 p). Después de un análisis por maldi-tof, se identificaron 37 proteínas diferencialmente expresadas en pulmón, 27 en hígado y 19 en cerebro. Dichas proteínas fueron utilizadas como matriz para construir redes de interacción proteína-proteína (ppin) en los 3 modelos de estudio, utilizando el programa bioinformático piana. A partir del análisis y la clasificación funcional de cada uno de los grafos, se extrajeron rutas y funciones características de cada localización metastásica, que pueden ser útiles como marcadores predictivos o como dianas terapéutica. Posteriormente, las redes de interacción fueron cotejadas con datos transcriptómicos provenientes de muestras humanas, mas cercanas a la realidad clínica y por lo tanto útiles para dirigir de forma mas efectiva los experimentos de validación in vitro. Se obtuvieron resultados para las metástasis de tejido blando (que engloba metástasis hepática y metástasis pulmonar) y para la metástasis cerebral. Hsp60, vinculina y fubp fueron proteínas que se encontraron relacionadas con el fenotipo asociado a las metástasis de tejido blando. En cambio, rutas que incluyen señalización a través de receptores tirosina-quinasa son predominantes en metástasis hepática pero no en pulmonar. En el caso de la metástasis cerebral, la integración de datos interactómicos y transcriptómicos nos permitió definir el perfil de resistencia a estrés de retículo (ersr). Este resultado fue validado funcionalmente mediante experimentos in vitro. Además, en carcinoma de mama, la combinación de los 3 marcadores traf2, fn14 y grp94 predice recidiva a cerebro, lo que convierte al ersr en un marcador terapéutico útil. En conclusión, el método utilizado en este trabajo; basado en redes de interacción proteína-proteína, es útil para escoger moléculas y funciones representativas de cada una de las localizaciones metastásicas. La combinación de dichas redes con datos transcriptómicos provenientes de muestras de pacientes, nos orientó en la elección de moléculas implicadas funcionalmente en la organo-especificidad de la metástasis, que además pueden ser útiles como dianas terapeuticas o como marcadores pronóstico.
Datos académicos de la tesis doctoral «Organo-especificidad de las metástasis de cáncer de mama: redes de interacción proteína-proteína para la identificación de funciones diferencialmente alteradas«
- Título de la tesis: Organo-especificidad de las metástasis de cáncer de mama: redes de interacción proteína-proteína para la identificación de funciones diferencialmente alteradas
- Autor: Rebeca Sanz Pamplona
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 27/11/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Á ngels Sierra Jiménez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Carlos Ciudad gómez
- ramón Mangues bafalluy (vocal)
- (vocal)
- (vocal)