Tesis doctoral de Paula Costales Vigil
Estudios immunohistoquímicos realizados en diferentes modelos animales y humanos indican que existe una sobreexpresión del receptor «low density lipoprotein receptor-related protein» (lrp-1) en las lesiones ateroscleróticas avanzadas de la pared vascular. El lrp-1 une e internaliza las ldl modificadas por agregación (ldlag) dando lugar una gran acumulación de colesterol esterificado. Las ldl aumentan la expresión del lrp-1 y concomitantemente reducen la expresión del receptor de ldl y del factor de transcripción srebp-2 (sterol regulatory binding protein-2). El objetivo de este trabajo de tesis fue identificar el mecanismo molecular implicado en la regulación del lrp-1 por las ldl e investigar el papel que juegan las distintas isoformas de srebps en dicha regulación. Así los resultados obtenidos demostraron que la inhibición especifica de srebp-1 y srebp-2 gracias al tratamiento con rna de interferencia aumenta de forma significativa la expresión proteica del lrp-1. Además, la sobreexpresión de la forma activa de srebp-1a y srebp-2, pero no srebp-1c disminuye la expresión del lrp-1 en cmlv y en hela. Tanto los ensayos de retardo en gel como los de inmunoprecipitación por cromatina (chip) demuestra que srebp-1 y srebp-2 son capaces de unirse a otros dos elementos de respuesta a esteroles (sre): sre-a (-1023 a -1008), sre-b (-124 a -110) además del ya descrito, sre-c (+225 a +233). Además en células expuestas a ldl agregadas se ve disminuido específicamente el reclutamiento de srebp-2 al promotor en cmlv y en hela. Los ensayos de actividad transcripcional revelan que las ldlag no son capaces de aumentar la actividad transcripcional del doble mutante bc pero si del ac y ab. estos resultados muestran que la inducción que las ldlag ejercen sobre el lrp1 esta mediada por la isorma srebp2 a través de los elementos de respuesta a esteroles sre-a (-1023 a -1008), sre-b (-124 a -110), sre-c (+225 a +233) presentes en el promotor del lrp1.
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulación del receptor lrp-1 por los factores de transcripción srebps. implicaciones en el proceso aterosclerótico«
- Título de la tesis: Regulación del receptor lrp-1 por los factores de transcripción srebps. implicaciones en el proceso aterosclerótico
- Autor: Paula Costales Vigil
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 08/06/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Lina Badimon Maestro
- Tribunal
- Presidente del tribunal: lLuis Masana marin
- esther Peña sendra (vocal)
- diego Gomez coronado caceres (vocal)
- (vocal)