Tesis doctoral de Lorena Ariza
La neuropatía diabética (nd) es una de las complicaciones a largo plazo más comunes que presentan los pacientes con diabetes mellitus (dm), se estima una preValencia de un 60% del total de los pacientes. Fenotípicamente los pacientes presentan como síntomas más significativos un deterioro de la función nerviosa con disfunción sensorial y dolor en las extremidades. Los mecanismos patológicos, que llevan al desarrollo de la complicación pueden ser múltiples y no están claros por lo que que no existe un tratamiento único y satisfactorio. El descubrimiento de un tratamiento eficaz requiere una mayor comprensión de las causas que desencadenan la complicación, entre ellas qué tipo celular está primariamente afectado, lo que permitiría tratar la enfermedad en las primeras etapas de la complicación, a diferencia del tratamiento actual que se realiza cuando la sintomatología está bien establecida. el sistema nervioso periférico (snp) contiene principalmente dos tipos celulares: neuronas y células de la glia, concretamente las células de schwann (sc) que son las responsables de la producción de las proteínas de la mielina en snp. en la primera parte de este trabajo nos centramos en la caracterización molecular de los efectos de la concentración de glucosa sobre las sc in vitro, en cultivos establecidos y primarios y también en cocultivos de sc y neuronas sensoriales primarias. Más tarde se realizaron estudios in vivo en muestras de nervios ciáticos de tres modelos animales diferentes, ratones icr adultos y jóvenes (18 días postnatales) a los que se les indujo la diabetes experimental mediante inyección de estreptozotocina (stz) y también en ratones nod, modelo de diabetes tipo i que desarrolla la enfermedad espontáneamente. En el estudio se analizaron tanto las proteínas de la mielina como los principales factores de transcripción implicados en mielinización, demostrándose alteraciones en la expresión de estas proteínas desde los primeros días de hiperglucemia. en la segunda parte de esta tesis, se estudiaron los cambios inducidos por la hiperglucemia en la expresión de nrg1typeiii, un factor esencial para la mielinización en sistema nervioso periférico. Se realizaron estudios in vitro con neuronas sensoriales primarias purificadas o en cocultivo con sc y cultivos primarios de neuronas motoras, cultivadas en diferentes concentraciones de glucosa. In vivo se analizaron muestras de ganglios de la raíz dorsal y de médula espinal de los tres modelos animales que hemos comentado anteriormente. En todos los casos se demostró una disminución de la expresión de nrg1typeiii y de su vía de señalización desde los primeros días de hiperglucemia. en la parte final de este trabajo, y como prueba de concepto, se administraron vectores virales con el factor promielinizante nrg1typeiii en un modelo de neuropatía diabética donde los estudios, tanto a nivel molecular como electrofisiológicos y morfológicos, demostraron una mejora significativa comparándolos con animales diabéticos no tratatados o tratados con vectores virales irrelevantes, por lo que parecería que el tipo celular primariamente afectado en la nd son las neuronas del snp, ya desde los primeros días de hiperglucemia. hasta la actualidad no existe un tratamiento óptimo para la neuropatía diabética. Nuestros resultados sugieren que los mecanismos moleculares que desencadenan esta complicación de la diabetes aparecen ya desde los primeros días de hiperglucemia, y que un tratamiento alternativo para esta complicación podría basarse en estrategias de terapia génica con vectores virales.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio de la víade señalización de nrg1typeiii en el desarrollo de la neuropatíadiabética«
- Título de la tesis: Estudio de la víade señalización de nrg1typeiii en el desarrollo de la neuropatíadiabética
- Autor: Lorena Ariza
- Universidad: Autónoma de barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 30/06/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Assumpció Bosch Merino
- Tribunal
- Presidente del tribunal: joan xavier Comella carnice
- aurora Pujol onofre (vocal)
- (vocal)
- (vocal)