Tesis doctoral de Ines Moreno Gonzalez
La enfermedad de alzheimer (ea) se caracteriza a nivel histopatológico por depósitos extracelulares de íY-amiloide (aíY), ovillos neurofibrilares intracelulares, neuritas distróficas, degeneración sináptica y neuronal. Esta enfermedad progresa de forma irreversible, llevando al individuo a un deterioro cognitivo severo, demencia y finalmente a la muerte. Un tratamiento efectivo debería frenar/retrasar el proceso neurodegenerativo antes de la aparición de deficiencias cognitivas graves. Por lo tanto, uno de los mayores retos biomédicos actuales para el tratamiento y cura del alzheimer es el desarrollo y caracterización de buenos modelos animales y la búsqueda de biomarcadores que ayuden a la identificación de las fases tempranas y su diagnóstico, así como para el desarrollo de tratamientos terapéuticos eficaces. La mayoría de los modelos transgénicos para la ea no presentan muerte neuronal, a pesar de la expresión intracelular o extracelular de aíY. El modelo transgénico ps1m146lxapp751sl, objeto de estudio de nuestro grupo, muestra pérdida selectiva de interneuronas (6 meses de edad) y de neuronas principales (18 meses de edad) en el hipocampo. Esta tesis doctoral se centra en el proceso neurodegenerativo que tiene lugar en la corteza entorrinal, región también severamente afectada por placas amiloides desde edades muy tempranas, en este modelo transgénico. Los objetivos específicos han sido analizar 1) la vulnerabilidad neuronal; 2) el papel del aíY extracelular/intracelular y de la respuesta neuroinflamatoria como posibles agentes causantes de la muerte neuronal; y 3) el efecto del tratamiento crónico con carbonato de litio sobre la supervivencia neuronal. Los resultados más destacados son: 1) existe pérdida neuronal selectiva, interneuronas y neuronas principales, a los 6 meses de edad. Las interneuronas más afectadas son las que expresan som/npy (56-46%), tanto de capas superficiales como profundas la muerte de neuronas principales (27%) sólo ocurre en las capas profundas (principalmente capa v); 2) esta muerte neuronal no es consecuencia de una acumulación intracelular de aíY, sino que se correlaciona espacial y temporalmente con los depósitos extracelulares de aíY; 3) coincidente con la aparición de las placas, se desarrolla una respuesta inflamatoria con extensa y compleja activación glial. El perfil de esta respuesta es potencialmente citotóxico, con expresión de tnf¿ (microglia activada interplaca) y de inos (astrocitos reactivos); 4) la corteza entorrinal y el hipocampo presentan respuestas neuroinflamatorias completamente opuestas al mismo tiempo en las fases iniciales de la patología amiloide, lo que pone de relieve la naturaleza heterogenea de esta enfermedad a nivel regional y celular y que, además, podría explicar los resultados controvertidos en los ensayos clínicos con fármacos anti-inflamatorios no esteroideos; 5) el tratamiento crónico con carbonato de litio en la dieta tiene un efecto neuroprotector, previniendo la formación de neuritas distróficas y la muerte neuronal, así como el proceso inflamatorio. En resumen, la muerte de neuronas principales de la corteza entorrinal en este modelo ps1xapp se produce antes que en el hipocampo, al igual que en pacientes de alzheimer. Además, la pérdida de interneuronas som/npy es similar a la que se produce en la patología humana, por lo que estos neuropéptidos podrían ser buenos biomarcadores de la enfermedad. Este proceso neurodegenerativo temprano podría ser el responsable de los fallos de memoria y aprendizaje que se producen en estadios tempranos del alzheimer. Por lo tanto, este modelo recapitula algunos de los cambios neuropatológicos propios de la patología humana, mostrando ventajas sobre otros modelos existentes. Además, podría constituir una herramienta muy eficaz para evaluar nuevos fármacos que modularan la actividad glial, reduciendo las propiedades citotóxicas y/o incrementando los efectos neuroprotectores en las fases iniciales de la enfermedad de alzheimer.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio del proceso neurodegenerativo en la corteza entorrinal del modelo transgénico murino ps1m146lxapp751sl de la enfermedad de alzheimer.«
- Título de la tesis: Estudio del proceso neurodegenerativo en la corteza entorrinal del modelo transgénico murino ps1m146lxapp751sl de la enfermedad de alzheimer.
- Autor: Ines Moreno Gonzalez
- Universidad: Málaga
- Fecha de lectura de la tesis: 18/06/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Antonia Gutierrez Pérez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José manuel Fernandez figares
- justo García de yébenes (vocal)
- Javier Vitorica ferrández (vocal)
- Jesús Benavides yanguas (vocal)