Tesis doctoral de María Cristina Estañ Omaña
Las células tumorales suelen ser altamente dependientes de la glucólisis y/o de la síntesis/metabolismo de ácidos grasos como fuentes de energía para el mantenimiento de la viabilidad y la actividad proliferativa, lo que hace que estos procesos sean considerados posibles dianas de actuación antitumoral. El trióxido de arsénico (ato, trisenox) es un agente antileucémico usado clínicamente frente a la leucemia promielocítica aguda y potencialmente útil frente a otros tipos tumorales, pero en este último caso se requerirían estrategias de sensibilización con objeto de incrementar su eficacia apoptótica y reducir las dosis a niveles clínicamente tolerables. Sobre la base de estas observaciones, en el presente trabajo se estudió la capacidad de los inhibidores glucolíticos 2-desoxiglucosa (2-dg), lonidamina (lon) y 3-bromopiruvato (3-brp), y del inhibidor de la íY-oxidación de ácidos grasos etomoxir, para cooperar con el ato (y por comparación con otros agentes antitumorales) en el bloqueo del ciclo celular y la generación de apoptosis en modelos de células leucémicas humanas. Se usó fundamentalmente la línea leucémica mieloide aguda (aml) hl60, que es poco sensible al ato, y linfocitos periféricos humanos (pbls) proliferantes como modelo no tumoral. Los resultados más sobresalientes pueden resumirse del siguiente modo: (a) a concentraciones sub-letales de 2-dg, lon y etomoxir, estos cooperan eficazmente (sinérgicamente) con concentraciones sub-letales de ato para producir apoptosis en células leucémicas, con efecto nulo o escaso en pbls. El 3-brp es fuertemente tóxico per se, y la eficacia de cooperación es menor. (B) los inhibidores usados producen diferentes modificaciones sobre parámetros energéticos (glucólisis, respiración mitocondrial, carga energética y nivel intracelular de atp), que en todo caso no parecen explicar la potenciación de la respuesta apoptótica en los tratamientos combinados. (C) la lon, el 3-brp y el etomoxir producen estrés oxidativo moderado ¿ sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ros) y/o supresión de glutatión (gsh) ¿ que pueden explicar el incremento de letalidad del ato, dado que es un agente muy sensible al estrés oxidativo. (D) la 2-dg, el 3-brp y la lon provocan activación de las vías de señalización defensivas pi3k/akt/mtor y mek/erk , que al menos en el caso de 2-dg y 3-brp están mediadas por la activación de igf-1r, y que se atenúan por co-tratamiento con ato. Esto puede explicar la escasa efectividad de los inhibidores glucolíticos en monoterapia, así como el incremento de letalidad en los tratamientos combinados con ato. (E) la 2-dg y el 3-brp provocan inhibición de la vía lkb-1/ampk, aparentemente mediada por la activación de akt, mientras que lon y etomoxir provocan activación de dicha vía. Ambas respuestas, activación de ampk por lon y etomoxir y su inhibición por 2-dg y 3-brp, tienen efecto pro-apoptótico. (D) por último, parece existir cooperación eficaz (sinérgica) entre los inhibidores glucolíticos y el etomoxir para producir apoptosis, y el efecto cooperativo se incrementa por el co-tratamiento con ato. No obstante, la respuesta cooperativa es dependiente de las características metabólicas del modelo celular leucémico usado, no es totalmente selectivo para células tumorales y además los factores determinantes de la cooperación (parámetros energéticos, estrés oxidativo, activación de quinasas) no están todavía bien caracterizados. Tomados en conjunto, estos resultados indican que usando las combinaciones adecuadas podría ser posible incrementar la eficacia de los inhibidores metabólicos de probado interés clínico como la 2-dg, la lon y el etomoxir, y de agentes antitumorales convencionales como el ato, que normalmente son escasamente eficaces en monoterapia.
Datos académicos de la tesis doctoral «Inducción de apoptosis por el agente antileucémico trióxido de arsénico (trisenox) y otros agentes mitocondriotóxicos. potenciación por inhibidores metabólicos«
- Título de la tesis: Inducción de apoptosis por el agente antileucémico trióxido de arsénico (trisenox) y otros agentes mitocondriotóxicos. potenciación por inhibidores metabólicos
- Autor: María Cristina Estañ Omaña
- Universidad: Alcalá
- Fecha de lectura de la tesis: 19/02/2015
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Patricio Aller Tresguerres
- Tribunal
- Presidente del tribunal: María dolores Delgado villar
- María laura García bermejo (vocal)
- eduardo Rial zueco (vocal)
- dora b. Krimer smunis (vocal)