Tesis doctoral de Aranzazu Cruz Adalia
El antígeno de activación leucocitario cd69 es una proteína transmembrana que se induce en leucocitos tras su activación y se expresa persistentemente en infiltrados leucocitarios de diferentes enfermedades crónicas. Se ha observado que ratones deficientes en cd69 (cd69-/-) muestran una exacerbación de la inflamación en el modelo de artritis inducida por colágeno (aic), lo que sugiere que esta molécula actúa como modulador negativo de la respuesta inmune. Por este motivo, el objetivo de esta tesis doctoral ha sido profundizar en el mecanismo regulador de cd69 durante el desarrollo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Se ha analizado el papel inmunoregulador de cd69 en dos modelos animales de inflamación; el asma alérgico inducido por ovoalbúmina (ova) y la miocarditis experimental autoinmune. En ambos modelos, los ratones deficientes para cd69 han mostrado una exacerbación en la inflamación con un incremento en la respuesta th17. Además, la transferencia intravenosa de células th17 procedentes de ratones cd69-/- origina una miocarditis con inflamación severa en el miocardio de ratones salvajes cd69+/+. Con el fin de aclarar el mecanismo por el cual cd69 está realizando su función moduladora en el sistema inmune, se ha estudiado su función en la regulación de la diferenciación de las diferentes subpoblaciones efectoras th1, th2 y th17. En ensayos de diferenciación in vitro, así como en estudios in vivo, se ha comprobado que los linfocitos t cd4+ procedentes de los ratones cd69-/- secretan niveles más elevados de interleucina 17 (il-17) que los ratones salvajes (wt). Los ensayos bioquímicos han demostrado que el dominio citoplasmático de cd69 se asocia a las proteínas señalizadoras jak3/stat5. Esta interacción establece una conexión entre cd69 y la activación de stat5 que de forma indirecta regula la transcripción de rorgammat, factor de trascripción indispensable para la diferenciación de las th17. por otro lado, el ligando natural de cd69 no se ha identificado aún, lo que ha dificultado el estudio de la función fisiológica de este receptor. Por tanto, otro objetivo de esta tesis doctoral ha sido la identificación de el/los ligando/s de cd69. Mediante ensayos de unión de dos proteínas recombinantes de cd69 humano a diferentes líneas y tipos celulares, hemos observado que las células dendríticas derivadas de monocitos humanos son capaces de unir este receptor. Esta unión es dosis-dependiente y se bloquea con anticuerpos monoclonales frente al mismo epítopo de cd69. Además, mediante estudios proteómicos y ensayos de adhesión hemos identificado la galectina-1 como posible ligando de cd69, estableciendose así la gal-1 como el primer ligando conocido de cd69. todas estas observaciones reafirman el papel de cd69 como modulador negativo de la respuesta inflamatoria en la diferenciación de los linfocitos t efectores. Asimismo, se describe por primera vez un ligando natural de cd69, la galectina-1, aunque es necesario profundizar más en los procesos bioquímicos y funcionales que regulan dicha interacción.
Datos académicos de la tesis doctoral «La molécula de activación leucocitaria cd69 como regulador de los procesos inflamatorios«
- Título de la tesis: La molécula de activación leucocitaria cd69 como regulador de los procesos inflamatorios
- Autor: Aranzazu Cruz Adalia
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 21/05/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Francisco Sanchez Madrid
- Tribunal
- Presidente del tribunal: manuel Fresno escudero
- Carlos Fernández-ardavin (vocal)
- angel Corbi lopez (vocal)
- María Luisa Toribio garcia (vocal)