Tesis doctoral de Nisrin El Mlili
Cuando se activa el receptor nmda aumenta el ca2+ intracelular en la neurona postsináptica. El ca2+ se une a la calmodulina (cam). El complejo ca2+/calmodulina modula la actividad de una serie de proteínas, entre ellas la óxido nítrico sintasa (nos). Esta enzima sintetiza óxido nítrico (no) a partir de arginina. el óxido nítrico activa la guanilato ciclasa soluble (sgc) y aumenta la formación de gmp cíclico (gmpc), que actúa como segundo mensajero intracelular. parte de los nitritos y del gmpc formados cuando se activa la vía glutamato-óxido nítrico-gmpc se liberan al medio extracelular y, en condiciones adecuadas, la concentración de gmpc extracelular es una buena medida del grado de activación de esta vía glutamato-óxido nítrico-gmpc en cerebro in vivo y la de nitritos nos permite medir de forma indirecta la activación de la nos. la vía glutamato-óxido nítrico-gmpc modula diferentes procesos cerebrales, entre otros, algunas formas de memoria y aprendizaje. El deterioro de la función de la vía glutamato-óxido nítrico-gmpc es responsable del deterioro de algunos tipos de aprendizaje y memoria en hiperamonemia y encefalopatía hepática. Los mecanismos por los que la hiperamonemia altera esta vía no se conocían en detalle. La comprensión de estos mecanismos permitiría el diseño de tratamientos clínicos para los déficits cognitivos en pacientes con encefalopatía hepática. Los objetivos de este trabajo eran: 1) evaluar si la hiperamonemia crónica altera la actividad basal de la óxido nítrico sintasa neuronal (nnos) en cerebelo in vivo y / o su activación en respuesta a la activación del receptor nmda y 2) analizar en cortes frescos de cerebelo de rata con hiperamonémia crónica, los mecanismos moleculares por los que la hiperamonemia altera la actividad de la nnos. la hiperamonemia reduce tanto la actividad basal de nnos como su activación tras la activación del receptor nmda. La disminución de su actividad basal es debido al aumento ( 69%) de su fosforilación en la ser 847 lo que reduce su actividad basal en un 40%. El aumento de la fosforilación de la nnos en la ser 847 se debe al aumento de la actividad de camkii que a su vez es debido al aumento de su fosforilación en la thr 286. La inhibición de camkii con kn-62 normaliza en las ratas hiperamonémicas la fosforilación de nnos en la ser 847 y su actividad basal, que vuelven a valores similares a los de las ratas control. la disminución de la activación de la nnos en respuesta a la activación del receptor nmda en hiperamonemia es debido a una alteración en su localización. La hiperamonemia disminuye el contenido de nnos en las membranas post-sinápticas y lo aumenta en el citosol.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos moleculares de las alteraciones de la función de la víaglutamato-oxido nitrico-gmp ciclico en cerebelo en hiperamonemia y encefalopatíahepática crónicas«
- Título de la tesis: Mecanismos moleculares de las alteraciones de la función de la víaglutamato-oxido nitrico-gmp ciclico en cerebelo en hiperamonemia y encefalopatíahepática crónicas
- Autor: Nisrin El Mlili
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 24/07/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Vicente Felipo Orts
- Tribunal
- Presidente del tribunal: mohammed Errami
- enrique Lanuza navarro (vocal)
- consuelo Guerri sirera (vocal)
- Javier Saez valero (vocal)