Tesis doctoral de Macarena Ferrero Gimeno
La señalización celular por receptores nucleares y otros factores de transcripción es un proceso complejo que implica la actuación de múltiples cofactores que regulan la actividad transcripcional. La expresión alterada o la modificación de estos cofactores puede resultar en cambios en la expresión génica, provocar alteraciones en el ciclo celular y dar lugar a patologías diversas, incluyendo el cáncer. Por eso, es muy importante que la cantidad y función de estos moduladores esté bien regulada en las células. aib1 es un coactivador de receptores esteroideos, así como de otros factores de transcripción, que ha sido fuertemente implicado en cáncer. Un gran número de estudios revela que aib1 es un oncogén. La generación del modelo transgénico de ratón mmtv-aib1 claramente indica que aib1 es suficiente para iniciar la tumorigénesis. Además, la amplificación y sobreexpresión de este coactivador existe en una gran variedad de cánceres e integra varias vías de señalización, como las mediadas por receptores nucleares, her2/neu, igf/akt, nf-kb y el ciclo celular. La regulación de la proliferación, supervivencia y migración celular a través de estas vías sugiere un papel central para aib1 en la tumorigénesis. desde la identificación de aib1 se han realizado diversos estudios para investigar su estructura molecular, sus funciones fisiológicas, los mecanismos intermoleculares que regula, y sus efectos patológicos. Sin embargo, aunque se ha progresado mucho en el entendimiento de la función de aib1 y en cómo influencia la tumorigénesis integrando varios mecanismos moleculares, todavía quedan por aclarar cuestiones importantes referentes a cómo se consigue su sobreexpresión o exceso de proteína. Un número limitado de estudios ha sugerido que el aumento de los niveles de aib1 en cáncer se puede atribuir tanto a su activación transcripcional como a la estabilización postranscripcional de este coactivador. No obstante, la regulación de la estabilidad proteica representa otro mecanismo importante para incrementar los niveles de esta molécula en cáncer. en la presente tesis se han estudiado algunos de los factores implicados en la regulación de la estabilidad, degradación y actividad de aib1. La distribución nuclear de este coactivador correlaciona con su menor vida media y facilita su degradación por el sistema ubicuitina-proteasoma. La inhibición de la vía de señalización pi3k/akt resulta en una mayor inestabilidad para aib1 y, por el contrario, la deleción del motivo pest, encontrado en la secuencia de este coactivador, conduce a su mayor estabilidad. Por otra parte, hemos identificado una nueva fosforilación de aib1 específica de mitosis. Cdk1-ciclina b1 fosforila a aib1 en las serinas 728 y 867, y estas fosforilaciones probablemente son revertidas durante la progresión a g1 por alguna fosfatasa sensible a ácido okadaico y a caliculina a. La fosforilación mitótica de aib1 parece no mediar su proteólisis, sino más bien modifica la localización subcelular y la actividad coactivadora de esta molécula. los datos presentados en este trabajo representan un punto de apoyo para la comprensión de aspectos relacionados con los niveles y actividad del oncogén aib1. No obstante, es necesaria más investigación en este campo para determinar los mecanismos exactos por los que aib1 promueve tumorigénesis y para poder establecer a este coactivador como marcador tumoral y como diana terapéutica en la lucha contra el cáncer.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos moleculares que regulan la capacidad oncogénica de aib1«
- Título de la tesis: Mecanismos moleculares que regulan la capacidad oncogénica de aib1
- Autor: Macarena Ferrero Gimeno
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 16/07/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Robert Carles Callaghan Pitlik
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Antonio Pellín pérez
- Luis Antón canto (vocal)
- rosa Farras rivera (vocal)
- José Luis Zugaza gurruchaga (vocal)