Tesis doctoral de Guillermo López Doménech
Alex3 es un miembro de la recientemente descrita familia de proteínas alex (arm proteins lost in epithelial cancer on chromosome x, a las que se les ha atribuído un papel como supresores de tumores (kurochkin et. Al. 2001). en esta tesis mostramos que alex3 es un gen de expresión enriquecida en el sistema nervioso, presentando un patrón de expresión coherente con una posible implicación en el desarrollo de estructuras laminares como corteza cerebral, hipocampo y cerebelo. Intracelularmente alex3 muestra una localización multimodal asociada a núcleo, mitocondria y espacio citoplasmático asociado a citoesqueleto, lo que sugiere que puede desarrollar diferentes funciones en los diferentes compartimentos. La sobreexpresión de alex3 localiza principalmente en mitocondria alterando profundamente la morfología, estructura interna y distribución de este orgánulo y provocando su agregación en la zona perinuclear. Esta alteración va acompañada de su translocación al núcleo lo cual podría indicar que existe un mecanismo de translocación asociado a la dinámica mitocondrial que relaciona ambas localizaciones y sus posibles funciones asociadas. En neuronas la sobreexpresión de alex3 induce además una alteración de los parámetros de transporte mitocondrial. Todo ello sugiere que la localización mitocondrial de alex3 pueda estar relacionada con una función en la regulación de procesos de dinámica y transporte mitocondrial. por otro lado quisimos comprobar la posible función de alex3 como supresor de tumores como había sido sugerido. Debido a la presencia de dominios armadillo en su secuencia quisimos testar una posible implicación de alex3 en la vía de señalización de wnt/catenina. Usando un sistema de transactivación génica mediante un sistema reprtero top-luciferasa observamos que alex3 tiene un efecto inhibidor de la actividad transcripcional de catenina en situaciones en las que se activa la vía. Sorprendentemente también hemos identificado un efecto potenciador de dicha actividad cuando, por métodos exógenos, aumentamos la concentración de catenina. Este hecho sugiere que alex3 podría actuar como un regulador diferencial de la actividad de catenina y que este efecto estaría determinado por el estado de activación de la propia vía asociada a wnt, pudiéndose tratar de un efecto específico de tejido. por último también se ha caracterizado un efecto regulador de la concentración celular de alex3 por degradación inducida por la actividad de vías asociadas a proteínas wnt. Esta degradación de alex3 dependiente de wnt no responde a la clásica separación entre vías canónicas o no canónicas asociadas a wnt ya que diferentes componentes de la vía, ligandos y receptores, están implicados diferencialmente en dicha degradación. Demostramos además que la señalización responsable de la degradación de alex3 está mediada por la activación de pkc y que además el mecanismo de degradación es un mecanismo regulado por calcio. tomados en conjunto, los resultados sugieren la existencia de un eje de señalización que relacionaría aspectos de la dinámica y transporte mitocondrial con las vías de señalización asociadas a proteínas wnt que podría constituir un componente necesario en los mecanismos celulares y moleculares que rigen procesos importantes del desarrollo en los que las vías de señalización de wnt cumplen un papel principal.
Datos académicos de la tesis doctoral «Papel de alex3 durante el desarrollo de la corteza cerebral«
- Título de la tesis: Papel de alex3 durante el desarrollo de la corteza cerebral
- Autor: Guillermo López Doménech
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 29/07/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Eduardo Soriano García
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José angel Berciano blanco
- paola Bovolenta nicolao (vocal)
- (vocal)
- (vocal)