Papel de la progranulina en los mecanismos de regulación de supervivencia/muerte celular en la demencia frontotemporal.

Tesis doctoral de Carolina Alquezar Burillo

El término degeneración lobar frontotemporal (dlft) designa a un grupo heterogéneo de procesos neurodegenerativos focales del sistema nervioso central (snc). Actualmente, es considerada la segunda causa de demencia después de la enfermedad de alzheimer (ea) y los pacientes presentan deterioro cognitivo asociado a sintomatología motora o de lenguaje, trastornos de comportamiento y cambios de personalidad con preservación inicial de la memoria. muchos de los casos de dlft presentan antecedentes familiares de la enfermedad. Se han descrito diferentes genes asociados con la dlft, siendo las mutaciones en el gen progranulina (grn) una de las principales causas de dlft familiar. La mayoría de las mutaciones en el gen grn están en heterocigosis y dan lugar a un mensajero inestable que se degrada, lo que sugiere es la haploinsuficienca de la proteína el mecanismo patogénico que causa la enfermedad. Las mutaciones en grn están asociadas a la presencia de agregados intracelulares de la proteína tdp-43 denominándose a este subtipo patológico dlft-tdp. poco se sabe de la función de la pgrn en el snc y de los mecanismos moleculares implicados en la neurodegeneración inducida por el déficit de pgrn en la dlft-tdp. En esta tesis, partiendo de la base de que cada vez hay más evidencias que apoyan la hipótesis de que una reentrada en el ciclo celular por parte de las neuronas postmitóticas precede a la muerte neuronal, se ha estudiado la influencia de la haploinsuficiencia de pgrn en la regulación del ciclo celular y en los mecanismos de supervivencia/muerte celular en linfoblastos procedentes de individuos portadores de una mutación (asintomáticos y pacientes) en el gen grn. nuestros resultados muestran una alteración en los mecanismos que controlan la proliferación/muerte celular en células periféricas de pacientes de dlft-tdp. Se ha podido comprobar que la haploinsuficiencia de pgrn está relacionada con un incremento de los niveles de cdk6 y de la fosforilación de prb, posiblemente asociado a la salida de tdp-43 del compartimento nuclear. Nuestros resultados indican que la actividad de cdk6/prb es el factor clave que regula el destino celular supervivencia/muerte en función de la disponibilidad de factores tróficos. Por tanto, esta vía podría considerarse como una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la dlft-tdp. Además pudimos identificar que las células deficientes en pgrn presentan un incremento en la ruta de señalización no canónica de wnt5a de un modo dependiente de proteínas g¿i, pkc y ca2+ que finalmente lleva a la activación de erk1/2. Parece que el aumento de la actividad de erk1/2 podría ser el responsable de la sobreactivación de cdk6/prb y de la actividad proliferativa de los linfoblastos portadores de la mutación en grn. por último, a la vista de nuestros resultados anteriores, hemos comprobado la eficacia del uso de drogas capaces de incrementar los niveles de pgrn (saha y cloroquina) o inhibidores selectivos de mapk/erk1/2 (selumetinib y mek162) en revertir el fenotipo patogénico de las células deficientes en pgrn. Nuestros resultados muestran que todos los compuestos fueron capaces de normalizar la respuesta de linfoblastos y células de neuroblastoma deficientes en pgrn. Aunque nuestros resultados no son directamente extrapolables al snc, la actividad antiproliferativa de las drogas usadas en este trabajo podría tener un efecto neuroprotector en el cerebro de pacientes de dlft, impidiendo que las neuronas vulnerables atraviesen el punto crítico g1/s de control del ciclo celular. en conclusión, a la vista de nuestros resultados parece que el uso de células extraneuronales de pacientes, fácilmente accesibles, aporta algunas claves al estudio de la patogénesis de la dlft asociada a mutaciones en grn y pone de manifiesto el interés de este tipo de células para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la dlft-tdp.

 

Datos académicos de la tesis doctoral «Papel de la progranulina en los mecanismos de regulación de supervivencia/muerte celular en la demencia frontotemporal.«

  • Título de la tesis:  Papel de la progranulina en los mecanismos de regulación de supervivencia/muerte celular en la demencia frontotemporal.
  • Autor:  Carolina Alquezar Burillo
  • Universidad:  Complutense de Madrid
  • Fecha de lectura de la tesis:  27/02/2014

 

Dirección y tribunal

  • Director de la tesis
    • ángeles Martín Requero
  • Tribunal
    • Presidente del tribunal: María Jesús Oset gasque
    • eva Carro díaz (vocal)
    • consuelo González manchón (vocal)
    • José María Frade lópez (vocal)

 

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