Tesis doctoral de Irene González Navarrete
El cáncer de mama supone un problema de salud pública a nivel mundial. Los avances en los últimos años han llevado al diagnóstico precoz de la enfermedad y a una mejora en la supervivencia. Sin embargo, la mortalidad sigue siendo elevada y el cáncer metastásico sigue siendo incurable. Por lo tanto, es necesario mejorar el tratamiento del cáncer de mama, tanto con la identificación de biomarcadores que permitan monitorizar la progresión de la enfermedad y predecir la respuesta a un determinado tratamiento, como con la personalización de los tratamientos en función de características individuales de cada tumor. De entre estas características, el estado de las distintas vías de señalización implicadas en el crecimiento celular, la supervivencia y la apoptosis es de gran interés. Las vías de las mapks (erk1/2, jnk y p38) son importantes reguladoras de estos procesos y se han visto involucradas en la biología tumoral. diversas terapias antitumorales pueden modular las vías de las mapks, ya sea de manera directa o indirecta, pero sus efectos están pobremente caracterizados. En este trabajo hemos estudiado la regulación de las mapks por tres fármacos antitumorales distintos (doxorubicina [un inhibidor de la topoisomerasa], lapatinib [un inhibidor tirosina cinasa dual de egfr y her2] y ro5126766 [el primer inhibidor dual de raf y mek]), centrándonos en la vía de erk1/2 y en mkp-1, una fosfatasa que desfosforila las mapks. Los tres fármacos provocaron la down-modulación de mkp-1, tanto in vitro como ex vivo. El mecanismo por el cual la doxorubicina alcanzó esta down-modulación fue a través de la reducción de los niveles de marn de mkp-1, mientras que en el caso de lapatinib y ro5126766 fue a través de una mayor degradación de mkp-1 por el proteasoma. También analizamos los efectos de la combinación de doxorubicina y lapatinib en las líneas celulares de cáncer de mama bt-474 y sk-br-3, y encontramos un efecto sinérgico en la combinación secuencial doxorubicina + lapatinib. hemos caracterizado también los efectos celulares y moleculares producidos por el tratamiento con ro5126766 en un panel de líneas celulares de cáncer de mama y también ex vivo. Solamente la línea celular mda-mb-231 (de fenotipo triple-negativo) resultó sensible al tratamiento con este fármaco. Ro5126766 indujo apoptosis y parada de ciclo celular en g1, y también un aumento inesperado en la quimiotaxis de estas células, aunque no indujo cambios en su capacidad invasiva.
Datos académicos de la tesis doctoral «Preclinical studies of pharmacological mapk pathway regulation in breast cancer«
- Título de la tesis: Preclinical studies of pharmacological mapk pathway regulation in breast cancer
- Autor: Irene González Navarrete
- Universidad: Pompeu fabra
- Fecha de lectura de la tesis: 21/11/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Joan Albanell Mestres
- Tribunal
- Presidente del tribunal: joaquim Bellmunt vilaplana
- ander Urruticoechea ribate (vocal)
- (vocal)
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