Tesis doctoral de Antonio Barbáchano Becerril
El cáncer colorrectal (crc) es uno de los de mayor preValencia y mortalidad en todo el mundo. Se origina como resultado de la transformación maligna de las células epiteliales que recubren el interior del colon y recto. Estudios epidemiológicos y preclínicos indican que la 1,25-dihidroxivitamina d3 (1,25(oh)2d3), el metabolito más activo de la vitamina d en nuestro organismo, tiene efectos protectores frente al crc. Nuestro laboratorio ha demostrado que la 1,25(oh)2d3 y algunos de sus análogos inhiben la proliferación y promueven la diferenciación epitelial de células (sw480-adh y otras) de cáncer de colon. La 1,25(oh)2d3 altera drásticamente el perfil de expresión génica celular, con inducción transcripcional del gen cdh1/e-cadherina e inhibición de la ruta wnt/íY-catenina, muy frecuentemente activada en esta neoplasia. los resultados presentes en esta memoria muestran que la expresión de sprouty-2 (spry2, una proteína moduladora de la señalización mediada por receptores tirosina quinasa) es inhibida por la 1,25(oh)2d3. Esta inhibición tiene lugar a través de mecanismos dependientes e independientes de e-cadherina/adhesión celular. A su vez, la expresión ectópica de spry2 en células sw480-adh inhibe los niveles de expresión de e-cadherina, tanto basales como inducidos por 1,25(oh)2d3. Como consecuencia, spry2 impide la inducción por la 1,25(oh)2d3 del fenotipo adhesivo. El estudio en detalle de esta represión mutua entre spry2 y e-cadherina reveló que sus respectivos niveles de expresión se correlacionan inversamente en líneas celulares de cáncer de colon y en tumores generados por células humanas transplantadas en ratones inmunodeficientes. El análisis de tumores de colon humanos confirmó esta relación inversa y mostró un aumento de los niveles de spry2 en tumores moderada y pobremente diferenciados respecto a tumores bien diferenciados, que expresan altos niveles de e-cadherina. Además la expresión ectópica de spry2 impide otras acciones de la 1,25(oh)2d3, como el antagonismo en la ruta wnt/beta-catenina y la inhibición de la proliferación celular. finalmente, hemos comprobado que spry2 reprime también la expresión de claudina-7 y ocludina, proteínas de las uniones ocluyentes, y que los niveles de claudina-7 en tumores de colon humanos disminuyen notablemente respecto al tejido normal adyacente.
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulación del gen sprouty-2 vitamina d y efecto de sprouty-2 sobre cdh1/e-cadherina y cldn7/claudina-7 en cáncer de colon«
- Título de la tesis: Regulación del gen sprouty-2 vitamina d y efecto de sprouty-2 sobre cdh1/e-cadherina y cldn7/claudina-7 en cáncer de colon
- Autor: Antonio Barbáchano Becerril
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 26/05/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Alberto Muñoz Terol
- Tribunal
- Presidente del tribunal: jose Fernandez piqueras
- purificacion Muñoz canoves (vocal)
- Francisco Gavilanes franco (vocal)
- joaquín Teixidó calvo (vocal)