Tesis doctoral de María Isabel Ben Batalla
El factor de transcripción pit-1/pou1f1 es un activador transcripcional de la hormona de crecimiento (gh) y prolactina (prl) en hipófisis. Estas hormonas al igual que pit-1 se expresan también en tejidos no hipofisarios, entre los que se encuentra la glándula mamaria. En este tejido, varios estudios relacionan la expresión autocrina/paracrina de gh y prl con cáncer de mama. Además, se ha demostrado que la expresión de pit-1 es significativamente mayor en carcinomas de mama con respecto a tejido normal. los objetivos de esta tesis son: 1) evaluar si en la glándula mamaria pit-1 regula, al igual que en hipófisis, a prl y 2) si el factor de transcripción pit-1 está relacionado con tumorogénesis mamaria. para el primer objetivo, hemos utilizado varias líneas celulares mamarias humanas y en ellas valoramos el efecto de la sobreexpresión o bloqueo de pit-1 sobre la expresión de prl. Nuestros datos indican que pit-1 en células de mama regula a nivel transcripcional la expresión de prl. Además, la sobreexpresión de pit-1 incrementa la proliferación celular e inhibe apoptosis (induciendo la expresión de ciclina d1 y bcl-2), ocurriendo lo contrario cuando se bloquea la expresión de pit-1. Nuestros datos sugieren que estos efectos son mediados directamente por pit-1. ha sido demostrado que la transición epitelial-mesenquimal (emt) es un proceso morfogenético en el cual las células pierden sus características epiteliales y adquieren propiedades mesenquimales durante la embriogénesis. Sin embargo, se ha relacionado un proceso similar en invasión tumoral y metástasis. Dado que pit-1 juega un papel importante en la diferenciación celular durante la organogénesis de la hipófisis anterior y como activador transcripcional génico, y como se ha comentado previamente incrementa proliferación celular e inhibe apoptosis, como segundo objetivo hemos estudiado su posible papel en cáncer de mama. Utilizamos las líneas celulares de adenocarcinoma de mama humano mcf-7 (tumoral y no metastásica) y mda-mb-231 (tumoral y altamente metastásica), y evaluamos el efecto de la sobreexpresión (prsvpit- 1) o bloqueo de pit-1 (pit-1 sirna). Nuestros datos demuestran que pit-1 incrementa significativamente la formación de colonias en soft agar (índice de malignidad), así como la migración y la capacidad invasiva de las células tumorales mamarias originariamente no metastásicas. Estos efectos parecen estar mediados por el incremento de metaloproteasas (mmp-1), y snail (inductor de emt), y por la disminución de la molécula de adhesión e-cadherina. En ratones inmunodeficientes (scid), la inyección de células mcf-7 que sobreexpresan pit-1 incrementa significativamente el tamaño tumoral, en relación a los animales controles, e induce cambios bioquímicos en el patrón de expresión celular (epitelial) hacia características mesenquimales. Además, la sobreexpresión de pit-1 en células mcf-7 inyectadas en glándula mamaria de ratones scid induce la aparición de micrometástasis en pulmón. nuestros datos sugieren que pit-1 podría ser un factor clave para la inducción del proceso de emt en glándula mamaria y por tanto en el desarrollo de tumores mamarios e inducción de metástasis a pulmón.
Datos académicos de la tesis doctoral «Función del factor de transcripción pit-1/pou1f1 en cáncer de mama.«
- Título de la tesis: Función del factor de transcripción pit-1/pou1f1 en cáncer de mama.
- Autor: María Isabel Ben Batalla
- Universidad: Santiago de compostela
- Fecha de lectura de la tesis: 03/07/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Samuel Seoane Ruzo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: tomás García-caballero parada
- Antonio Garcia de herreros madueño (vocal)
- Rafael De llorens duran (vocal)
- Francisco José Vizoso piñeiro (vocal)