Tesis doctoral de Iris Uribesalgo MicÁ s
El factor de transcripción c-myc juega un papel clave en la homeostasis celular, encontrándose frecuentemente desregulado en la carcinogénesis humana. C-myc promueve la progresión de ciclo celular mediante la activación o represión de genes diana formando un complejo con la proteína max. La sobre-expresión de c-myc también inhibe la diferenciación celular, aunque los mecanismos exactos de dicha represión son desconocidos. La heterodimerización con max se considera estrictamente necesaria para todas las actividades transcripcionales y oncogénicas de c-myc, de manera que el desarrollo de inhibidores de la dimerización de c-myc con max se ambiciona como terapia antitumoral. Sin embargo, diversas observaciones sugieren que c-myc tienen funciones independientes de max, aunque no han sido totalmente caracterizadas. en esta tesis se ha estudiado de qué manera diferentes mecanismos reguladores pueden frenar la actividad oncogénica de c-myc y el subsiguiente impacto en la diferenciación celular. En la primera mitad de la tesis, se demuestra que pml promueve la desestabilización de la proteína c-myc y, en consecuencia, la reactivación de los genes diana reprimidos por c-myc. Entre estos genes diana se encuentra el inhibidor del ciclo celular cdkn1/p21, la reexpresión del cual provoca la diferenciación de células leucémicas inducida por pml. En la segunda mitad, se identifica un nuevo mecanismo de regulación transcripcional por parte de c-myc a través de la interacción con rara, el cual está unido al adn. En células indiferenciadas, los dímeros c-myc/max cooperan con rara en la represión de genes esenciales para la diferenciación. Una vez c-myc es fosforilado por la quinasa pak2, el complejo de c-myc con rara se convierte en activador mediante la pérdida de max y el reclutamiento de coactivadores transcripcionales. Este descubrimiento supone un nuevo mecanismo mediante el cual c-myc puede ejercer la regulación génica al menos en parte independientemente de max, y también revela una función desconocida de c-myc en la inhibición y la promoción de la diferenciación celular. en conjunto, estos resultados describen dos nuevos mecanismos que contrarrestan la actividad oncogénica de c-myc. Pml y pak2 pueden ser considerados supresores de tumores ya que modulan la función de c-myc para promover la diferenciación de las células leucémicas. Estos descubrimientos pueden utilizarse como base para el desarrollo de nuevas terapias antitumorales que tengan como diana la proteína c-myc.
Datos académicos de la tesis doctoral «Regulatory mechanisms of c-myc and their role in acute myeloid leukemia«
- Título de la tesis: Regulatory mechanisms of c-myc and their role in acute myeloid leukemia
- Autor: Iris Uribesalgo MicÁ s
- Universidad: Pompeu fabra
- Fecha de lectura de la tesis: 24/11/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Luciano Di Croce
- Tribunal
- Presidente del tribunal: purificacion Muñoz canoves
- susana De la luna gargantilla (vocal)
- (vocal)
- (vocal)