Tesis doctoral de Laura Calleros Basilio
En esta tesis se ha estudiado el efecto de la alteración en los niveles celulares de colesterol sobre la proliferación y apoptosis celular y sus efectos sobre la actividad d las vías de transducción de señales. En primer lugar examinamos el papel de colesterol en la apoptosis en células nih3t3, y los mecanismos implicados en este proceso. Así demostramos que la disminución crónica de colesterol con suero libre de lipoproteínas (lpds) y 25- hidroxicolesterol (25-hc) produce un significativo aumento de la apoptosis celular. Este efecto va acompañado de un aumento de la actividad de las tres principales proteínas mapks, erk,jnk y p38 mapk , así como las gtpasas ras, rhoa y rac. Sin embargo, solo el inhibidor específico de p38mapk, el sb203580, o la sobre expresión de la proteína mkk6 sin actividad quinasa produce un significativo descenso de la apoptosis, además, la sobre expresión del dominante negativo n19 rhoa inhibe la fosforilación de p38 mapk y la opoptosis que produce el tratamiento con lpds más 25-hc, por lo que nosotros concluimos que la apoptosis inducida por bajos niveles de colesterol celular se produce a través de la activación de la vía rhoa/mkk6/p38 mapk. Por otro lado, demostramos que la disminución crónica de colesterol produce un significativo aumento de la trascripción dependiente de nfkb. La degradación de ikba, la translocación al núcleo de p65/nfkb y la unión al adn de nfkb por un mecanismo dependiente de p38 mapk y que la adición de colesterol exógeno revierte estos efectos y también observamos que la actividad de transactivación de p65/nfkb se incrementa por la disminución del contenido de colesterol celular a través de la vía p38 mapk/msk1. a continuación, examinamos el papel de la disminución crónica del colesterol en la apoptosis en las células de cáncer colorectal hct-116 (que contienen v12ras ) y ht¿29 (que contienen v600eb-raf) y el mecanismo implicado en este proceso. Nosotros encontramos que la disminución de colesterol celular con el tratamiento con lpds y 25-hc produce un significativo aumento de la apoptosis inducida por la falta de colesterol a través de un mecanismo independiente de la activación de las proteínas erks. Además, observamos que v12ras protege la apoptosis a las células hct-116 a través de la activación constitutiva de la vía de pi3k/akt, que bloquea la apoptosis inducida por bajos niveles de colesterol celular impidiendo la activación de jnk.
Datos académicos de la tesis doctoral «Efecto del contenido de colesterol celular sobre las vías de señalización de proteínas mapks y nfkb, y su implicación en apoptosis celular«
- Título de la tesis: Efecto del contenido de colesterol celular sobre las vías de señalización de proteínas mapks y nfkb, y su implicación en apoptosis celular
- Autor: Laura Calleros Basilio
- Universidad: Alcalá
- Fecha de lectura de la tesis: 22/03/2007
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Antonio Chiloeches Galvez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: inés Díaz-laviada marturet
- rosario Perona abellon (vocal)
- María Jesús Lorenzo benayas (vocal)
- joan Seoane suarez (vocal)