Tesis doctoral de Susana Ros Dominguez
El hígado mantiene la homeostasis de la glucosa por almacenaje del exceso de monosacárido en forma de glucógeno después de las ingestas, y por la producción de glucosa en post absorción. La reducción en la deposición del glucógeno juega un papel central en los mecanismos que conducen a la hiperglucemia en la diabetes. Esta disminución es una consecuencia de la reducción en la forma defosforilada, y por lo tanto activa, de la glucógeno sintasa hepática (lgs), la enzima clave en la síntesis del polisacárido en este tejido. diversas estrategias han sugerido una posible relación entre el aumento de la capacidad de acumulación de glucógeno en hígado y la mejora de la homeostasis de glucosa. Muchos de los agentes terapéuticos para combatir la diabetes que actualmente se encuentran en desarrollo se basan en una acción indirecta para aumentar la actividad lgs, mediante inhibición de la quinasa gsk-3, que fosforila y por lo tanto inactiva a la lgs. Sin embargo, a parte de la gsk-3, hay muchas otras quinasas que inactivan a la lgs por fosforilación, y tampoco se ha evidenciado si los residuos diana de la gsk-3 ejercen un papel clave en el control de la actividad de la lgs. Por lo tanto, incluso cuando se inhibe la gsk-3, otros residuos de fosforilación de la lgs, que no serían diana de esta quinasa, podrían ser fosforilados por otras quinasas causando la inactivación de la lgs. Aparte de la gsk-3, las dianas del resto de aproximaciones que también tendrían como objetivo el aumento de la capacidad de acumulación de glucógeno en hígado, son proteínas que están involucradas en muchos procesos biológicos, por lo que los mecanismos moleculares resultan poco definidos y se hace difícil establecer si la procedencia de la mejora en la homeostasis de la glucosa es sólo debida a un aumento en la acumulación de glucógeno en el hígado. Así pues, falta una prueba directa que evidencie que la sola activación de la lgs puede conducir a la disminución de la glicemia. Por lo tanto, una aproximación para restaurar el almacenaje de glucógeno hepático, que se encuentra alterado en la diabetes, podría ser el aumento de la actividad de la única enzima que sintetiza glucógeno en el hígado, la lgs. para este propósito, se estableció como objetivo sobreexpresar una forma defosforilada de la lgs en hígado de ratas y examinar las consecuencias metabólicas en el estado diabético. El primer paso fue la determinación de los sitios de fosforilación que ejercen un mayor control sobre la actividad enzimática de lgs en la línea hepática fto2b y en cultivos primarios de hepatocitos. Para tal fin se expresó formas mutantes de la enzima, de serinas por alaninas, mediante la infección con adenovirus. Una vez establecido que sitios de fosforilación eran claves, se expresó esta forma mutada de la enzima en hígado de rata sana a través de la infusión intravenosa de los adenovirus. Nuestros resultados muestran una disminución significativa en glucemia, un aumento en la acumulación hepática de glucógeno y una mejora en la tolerancia de glucosa. En ratas diabéticas tipo i, por inyección de stz, la expresión hepática de esta enzima activa producía una reducción en la hiperglucemia y normalizaba el contenido de glucógeno en hígado. Estos resultados sugieren que la activación de lgs puede resultar en un mecanismo eficaz para la intervención terapéutica de la diabetes.
Datos académicos de la tesis doctoral «Impacto metabolico de la activacion de la glicogeno sintasa hepatica«
- Título de la tesis: Impacto metabolico de la activacion de la glicogeno sintasa hepatica
- Autor: Susana Ros Dominguez
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 15/10/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Joan Guinovart Cirera
- Tribunal
- Presidente del tribunal: joaquín Ariño carmona
- loranne Agius (vocal)
- (vocal)
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