Tesis doctoral de María Jesús Ortiz Ruiz
El cáncer de mama representa el tumor más frecuente dentro de la población femenina. Aunque se han realizado avances importantes en su tratamiento, una vez diseminado su pronóstico es pobre. Por ello, es necesario el desarrollo de nuevas estrategias terapeúticas para combatir este tumor. Las proteína quinasas activadas por mitógenos (mapk) juegan un papel importante en tumorigénesis. Estudios previos de nuestro grupo han descrito que la ruta de la mapk erk5 actúa en la transducción de señales mitogénicas tras estimulación de receptores de la familia erbb. Estos estudios se han realizado en cultivos celulares in vitro, en los cuales se ha visto que her2 activado de manera constitutiva, causa activación asimismo constitutiva de erk5. Por ello en este trabajo hemos dado un paso mas para investigar (1) la expresión y el valor pronóstico de erk5 en tumores de mama humano, (2) si la vía de erk5 se encuentra basalmente activa en animales en los cuales se estimule de manera constitutiva a her2, (3) si la activación selectiva de erk5 provoca la aparición de tumores mamarios y (4) analizar el efecto de un inhibidor de erk5 en cáncer de mama. Mediante el estudio de 84 tumores de mama procedentes de pacientes diagnosticadas en el periodo 1999/2005 en el hospital clínico universitario de salamanca, y mediante el uso de modelos animales y celulares hemos dado respuesta a estas cuestiones. nuestros hallazgos en tumores de mama humanos indican que: erk5 se expresa en los tumores de todos los pacientes analizados, apareciendo activo en la mayoría y sobreexpresado en un 20% de ellos. Asimismo, erk5 apareció activo en los tumores procedentes del modelo animal sobreexpresor de her2. La expresión de erk5 correlacionó inversamente con la supervivencia: a mayor expresión, peor pronóstico. Además, erk5 resultó ser un factor pronóstico independiente de otros parámetros clínico-patológicos. Por otra parte, demostramos que erk5 regula la respuesta a tratamientos anti-her2, puesto que la inhibición de la expresión o activación de erk5 sensibilizó a las células de cáncer de mama a tratamientos utilizados en clínica tales como herceptina para tratar cánceres de mama her2 positivos. Por tanto, concluimos que erk5 podría ser considerado como una diana terapéutica importante. En base a estos datos decidimos analizar en cáncer de mama el efecto de tg02, un inhibidor de erk5 todavía no explorado. Tg02 mostró un efecto inhibitorio de la fosforilación del residuo thr732 en la cola c-terminal de erk5, comprometiendo su actividad catalítica. Además, esta inhibición fue específica sobre erk5 y no sobre otras moléculas implicadas en su activación como mek5 o receptores de la familia erbb. Tras analizar el efecto de este compuesto en diferentes líneas celulares de cáncer de mama, observamos que aquellas del subtipo triple negativo fueron muy sensibles a la acción de este fármaco a bajas dosis (¿100 nm) y tiempos cortos (24-48 h). Tg02 tuvo un efecto anti-proliferativo y pro-apoptótico. Además, demostramos que tg02 sensibiliza a la célula tumoral de cáncer de mama a la quimioterapia, con un efecto sinérgico o aditivo dependiente del modelo celular, y exhibió un efecto antitumoral in vivo en xenoinjertos de la línea celular mdamb231 en ratón. Estos resultados sientan las bases para el desarrollo de un estudio clínico de este compuesto en cáncer de mama triple negativo.
Datos académicos de la tesis doctoral «Importancia de la víade mek5/erk5 en cáncer de mama«
- Título de la tesis: Importancia de la víade mek5/erk5 en cáncer de mama
- Autor: María Jesús Ortiz Ruiz
- Universidad: Salamanca
- Fecha de lectura de la tesis: 22/07/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Azucena Esparis Ogando
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José María Rojas cabañeros
- ricardo Sánchez prieto (vocal)
- Miguel Valcarcel cases (vocal)
- Mª del carmen Palacios casanova (vocal)