Tesis doctoral de Marta González Sepúlveda
A pesar de que la cocaína es la segunda droga más consumida en españa y que la adicción a las drogas de abuso tiene una elevada incidencia en la sociedad, no existe todavía un tratamiento efectivo. El consumo de drogas de abuso conlleva la alteración de la función del circuito límbico de la recompensa, en el que los ganglios basales juegan un papel importante. Esta gran estructura subcortical está compuesta por varios núcleos interconectados, cuya función principal es la de conectar el córtex cerebral con los sistemas neuronales que efectuarán la conducta. Las señales procedentes de las diversas regiones del córtex son filtradas por las neuronas de proyección gabaérgicas del cuerpo estriado (msn) cuya actividad se ve regulada por los diferentes sistemas de neurotransmisores presentes en los ganglios basales, especialmente el sistema dopaminérgico. De este modo, las alteraciones en los niveles de dopamina estriatal están íntimamente ligadas a severas patologías como la enfermedad de parkinson o la adicción de drogas de abuso. La síntesis y liberación de dopamina, al igual que la de otros neurotransmisores, es modulada por el receptor h3 de histamina (molina-hernandez et al. 2000). Motivo que, junto al hecho de que el imetit (un agonista h3) retrasa el reinicio de la autoadministración de cocaína (rosell et al, en preparación), convierte al receptor h3 en una buena diana para la búsqueda de fármacos contra la adicción a la cocaína. en el presente trabajo hemos combinado técnicas histológicas y de conducta para establecer una base de la que partir en la búsqueda de dichos fármacos. Los estudios histológicos realizados nos permiten afirmar la presencia de la proteína y/o mrna del receptor h3 en: 1) neuronas dopaminérgicas mesencefálicas, 2) neuronas de proyección gabaérgicas estriatonigrales y estriopalidales, 3) interneuronas colinérgicas estriatales, 4) neuronas y terminales glutamatérgicas del mpfc y cuerpo estriado. Asimismo, la proteína del h3 no está presente en astrocitos inmunoreactivos para gfap en el cuerpo estriado ni en el mpfc y colocaliza con la proteína del receptor d1 de dopamina en dichas regiones. Por otra parte, podemos afirmar que la expresión del mrna del receptor h3 se ve leve pero significativamente disminuida en los animales que se han autoadministrado cocaína (procedimiento que constituye un modelo de patología adictiva). dada la relación existente entre los niveles de dopamina y la patología adictiva así como entre el receptor h3 y la síntesis de dopamina decidimos estudiar, como paso preliminar, los efectos de los distintos fármacos sobre la síntesis de dopamina ex vivo. Inesperadamente, nos encontramos con una disminución de la síntesis claramente dependiente del tiempo de incubación, que atribuimos a la retroinhibición de la dopamina sobre la tirosina hidroxilasa. Describimos además que el mecanismo de acción de la dopamina se basa en la competición con el cofactor por la unión al sitio de alta afinidad en el centro activo del enzima. Este es un mecanismo de regulación adaptable a las diferentes necesidades de la célula, dado que es modulable por fosforilación (la cual incrementa la afinidad del enzima por el cofactor potenciando su unión frente a la de la dopamina) y por la concentración citosólica del cofactor enzimático. al desarrollar una técnica sencilla con la que poder describir el mecanismo de regulación de la tirosina hidroxilasa en tejido cerebral, creemos que hemos facilitado futuros estudios sobre la regulación del enzima in vivo que, junto a la descripción de la distribución del receptor h3 de histamina, pueden conducir a la selección de las dianas de fármacos contra la adicción a las drogas de abuso.
Datos académicos de la tesis doctoral «Inhibición de la síntesis de neurotransmisor en neuronas dopaminérgicas de los ganglios basales. localización celular del receptor h3 de histamina«
- Título de la tesis: Inhibición de la síntesis de neurotransmisor en neuronas dopaminérgicas de los ganglios basales. localización celular del receptor h3 de histamina
- Autor: Marta González Sepúlveda
- Universidad: Autónoma de barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 22/07/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Jordi Ortiz De Pablo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Jorge Luis Díaz osuna
- albert Adell calduch (vocal)
- (vocal)
- (vocal)