Tesis doctoral de María Isabel Arevalo Sanchez
La ruta de jnk juega un importante papel en la regulación de numerosos procesos celulares como la proliferación, la diferenciación y la apoptosis, así como en el control coordinado de respuestas multiorgánicas complejas, como la respuesta inflamatoria. Su desregulación se ha relacionado con múltiples enfermedades, mayormente de origen inflamatorio, como la artritis reumatoide o el asma, pero también con otras patologías, como la diabetes o el cáncer. Esto ha proporcionado un creciente interés por los inhibidores de jnk, debido a los posibles beneficios terapéuticos derivados de su utilización en el tratamiento de estas enfermedades. La compleja red de interacciones de jnk con otras cascadas de señalización, así como la existencia de una modulación específica de la vía en función de varios factores hacen difícil intuir los posibles efectos adversos derivados de su inhibición. Uno de los campos que ha suscitado un mayor interés en relación a este aspecto es el estudio de la interacción entre jnk y nf-kb, debido principalmente a la relevancia de ambas vías de señalización en la regulación, no sólo de la respuesta inmune e inflamatoria, sino también de otros muchos procesos biológicos. Por otro lado, el desarrollo de modelos animales deficientes en jnk ha contribuido de forma decisiva a dilucidar su papel en la etiología y patogenia de estas y otras muchas enfermedades. Con el objetivo de ampliar los conocimientos en relación a la regulación y funcionalidad de la vía in vivo, hemos desarrollado un modelo de ratón transgénico que nos permite activar jnk de una forma tejido-específica, dependiente de la expresión de la recombinasa cre. Con el trabajo realizado en esta tesis hemos demostrado que jnk es necesaria -aunque no suficiente- para la poliubicuitinación y degradación de ikb¿ y, por lo tanto, para la activación nf-kb. Hemos constatado que la activación de jnk favorece el ensamblaje del complejo scf superíndice íYtrcp. Además, hemos comprobado que la inhibición de jnk por el fármaco dexametasona afecta también a la activación nf-kb y a la acumulación de íYtrcp y, en consecuencia, contribuye a la transrepresión de nf-kb por gr, constituyendo un nuevo mecanismo por el cual los glucocorticoides pueden ejercer sus efectos anti-inflamatorios. En cuanto a los resultados relativos a la obtención del ratón transgénico, hemos verificado que el transgen funciona correctamente in vitro o in vivo, que la primera línea de ratón obtenida presenta una amplia expresión del transgen y una elevada eficiencia de recombinación en los tejidos analizados y, por último, a nivel fenotípico, que la activación del transgen en células íY pacreáticas afecta negativamente a la homeostasis de la glucosa, reduciendo su captación a causa de un defecto en la secreción de insulina. Este defecto no está relacionado con una afectación de la morfología en los islotes pancreáticos, sino con alteraciones funcionales en la célula íY que incluyen un aumento de los niveles de pdx1 y del contenido de insulina de los islotes.
Datos académicos de la tesis doctoral «Interaccion con la via de nf-kb y diseño de unr aton transfenico para su activacion selectiva in vivo.«
- Título de la tesis: Interaccion con la via de nf-kb y diseño de unr aton transfenico para su activacion selectiva in vivo.
- Autor: María Isabel Arevalo Sanchez
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 14/07/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Carme Caelles Franch
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Antonio Zorzano olarte
- paloma Perez sanchez (vocal)
- purificacion Muñoz canoves (vocal)
- anna Bigas salvans (vocal)