Tesis doctoral de Justo Javier Escobar Cubiella
En la presente tesis doctoral se han estudiado los mecanismos implicados en la degradación de gsh en los modelos in vivo de pa necrótica inducida por infusión retrógrada de taurocolato sódico al 3,5% y de pa edematosa inducida por una dosis supramáxima de ceruleína, confirmando que la depleción mantenida de gsh favorecen el desarrollo de la pa necrótica y que a pesar de que el mecanismo de síntesis de la g-glutamil ligasa (gcl), mediado por erk 1/2 y el factor de transcripción c-myc, aparece activo tanto en la pa edematosa como en la necrótica, en la necrótica se produce un fallo del mecanismo originado por la activación de la ribonucleasa (rnasa) pancreática en el citosol de las células acinares responsable de la degradación del arnm de la gcl. además se ha caracterizado la tasa de degradación de gsh y de formación de glutamato y cisteína en extractos citosólicos de páncreas de rata y la inhibición de estas tasas por el inhibidor de serín peptidasas amino etil bencenil sulfonil fluoruro (aebsf) en el modelo in vivo de pa necrótica. También se ha realizado cromatografía de afinidad con columnas de retención de gsh (1) y de aebsf-biotinilado (2) en extractos citosólicos de ratas con pa identificando proteínas gsh transferasas y glutarredoxina (1) o htra 3a, rnasa pancreática, tripsina, arid 4d (rbpl 1) y arginina: glicina amidino transferasa (2). También se ha descartado a la tripsina, gamma-glutamil transpeptidasa y carboxipeptidasa b pancreática como posibles efectoras directas de la degradación del gsh. en cuanto a la cascada inflamatoria se ha determinado que durante la pa se produce la disminución de las serín treonín fosfatasas pp2a, pp2b (calcineurina) y pp2c 1 hora después de la inducción de la pa necrótica y de las tirosín fosfatasas citosólicas que podría favorecer el aumento de la fosforilación de las mapk en la pa. en estudios in vitro, se ha estudiado la actividad de la pp2a en células ar42j incubadas con taurocolato al 0,3% produciéndose una disminución transitoria de su actividad indicando la implicación de la pp2a en fenómenos de señalización celular. Además la ptx es capaz de prevenir esa perdida de la actividad pp2a mediado por el ampc. por inmunoprecipitación de la cromatina (chip) se ha visto que durante la pa se produce el reclutamiento de acetiltransferasas a los promotores de genes inflamatorios como egr-1, inos-2, icam-1 y tnf-a y la ptx es capaz de bloquear la unión de las acetiltransferasas cbp y promover la unión de deacetilasas.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismo de depleción de glutatión y papel de la serín/treonín fosfatasa pp2a en la pancreatitis aguda«
- Título de la tesis: Mecanismo de depleción de glutatión y papel de la serín/treonín fosfatasa pp2a en la pancreatitis aguda
- Autor: Justo Javier Escobar Cubiella
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 24/04/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Juan Sastre Belloch
- Tribunal
- Presidente del tribunal: josé Viña ribes
- emma Folch puy (vocal)
- daniel Closa autet (vocal)
- María isabel De dios bayón (vocal)