Tesis doctoral de Gonzalo Sanchez Duffhues
La infección por el virus del sida continua siendo una de las mayores amenzas a escala mundial. Los últimos informes muestran que al menos 33 millones de personas vivían infectados por sida al final de 2008, y que casi 3 millones de nuevos infectados aparecen cada año. Gracias al esfuerzo de la comunidad científica desde el inicio de la enfermedad, se han logrado identificar los distintos pasos del ciclo de replicación viral, y se han desarrollado medicinas que inhiben enzimas virales claves en cada uno de estos pasos. Estos medicamentos constituyen la base del tratamiento actual para los enfermos de sida, conocida como targa (terapia antiretroviral de gran actividad). Esta terapia consigue una disminución de las copias virales en el plasma de los infectados hasta niveles indetectables después de unos meses de tratamiento. Sin embargo, esta terapia no tiene efecto sobre el virus en su forma latente, el cual se encuentra en células y tejidos específicos formando lo que se conoce como reservorio viral. Existen pruebas que vinculan estos reservorios como los responsables de la rápida multiplicación del virus en pacientes que cesan en el tratamiento antiretroviral, incluso después de muchos años bajo el mismo. Es por esto, que actualmente es necesario mantener el tratamiento con targa de por vida en estos pacientes. el reservorio celular está compuesto principalmente por linfocitos t cd4+ latentemente infectados, los cuales portan un provirus integrado de manera transcrpicionalmente silente (chun, carruth et al. 1997) (chun, finzi et al. 1995). La gran vida media de estas células, junto con el estricto control de la expresión del virus integrado, hace de esta célula un escondite perfecto para mantener copias virales alejadas de la targa y de la vigilancia del sistema inmune. De hecho, algunos autores consideran que las células t de memoria pudieran ser la explicación de una viremia residual, así como del rebote vírico tras la eliminación de la targa (chun, davey et al. 1999). aunque los mecanismos moleculares responsables de la latencia viral no se comprenden en su totalidad, se ha sugerido que al menos 4 factores influyen en su aparición y mantenimiento: (i) el sitio de integración del virus y el estado de la cromatina en el adn de la célula hospedadora (han, wind-rotolo et al. 2004) (jordan, defechereux et al. 2001) (winslow, pomerantz et al. 1993); (ii) factores represores que se asocian con el promotor viral. Por ejemplo, los factores yy1 y lsf reclutan histonas deacetilasas (hdacs) al promotor, provocando la compactación de la cromatina (romerio, gabriel et al. 1997) (coull, romerio et al. 2000). Un alto de nivel de compactación se asocia con el bloqueo del acceso de la arn polimerasa ii al promotor viral, por lo tanto favoreciendo la latencia viral; (iii) ausencia de la proteína transactivadora del vih-1 tat o de factores de transcripción asociados a ella, lo cual provoca una terminación temprana de la transcripción viral (herrmann and rice 1995) (kao, calman et al. 1987); y (iv) factores represores que no reclutan hdacs. de acuerdo con resultados previos obtenidos en el laboratorio a través de experimentos de micro-arrays de expresión, empleando un modelo celular de latencia viral basado en células jurkat, se observó la diferente expresión de distintos factores celulares que regulaban la expresión del vih-1. Uno de los resultados más llamativos resultó ser el gen hivep3 (human immunodeficiency virus type i enhancer binding protein 3). La familia hivep codifica para una serie de proteínas que poseen dos dominios zas, compuestos por dos motivos dedos de zinc unidos acompañados de una región ácida rica en serina y treonina. Esta región se ha sugerido que se asocia con el elemento de respuesta a nf-kb en el adn, sin ser una proteína de la familia rel. El objetivo de esta tesis doctoral consiste en clarificar los mecanimos moleculares por los cuales la proteína hivep3 modula la actividad del promotor del vih-1, ltr. Durante el desarrollo de la misma (proyecto fipse 36710/08) se ha descrito la existencia de un mecanismo de expresión muy complejo para el gen hivep3. Este mecanismo provoca la expresión de una serie de isoformas de arnm, las cuales se traducen en un juego de proteínas con actividad contrapuesta sobre la replicación viral. Curiosamente, la función de las proteínas hivep3 se regula mediante el tratamiento con inhibidores de hdacs, como la tricostatin a o el ácido valproico, los cuales están siendo en la actualidad objeto de estudio como parte de una nueva terapia de inmuno activación contra el sida. Demostrar el posible papel de hivep3 como un nuevo regulador transcripcional del vih-1 se convierte por tanto en una gran oportunidad para esclarecer aspectos importantes en el proceso infectivo
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos moleculares de la latencia viral. papel del factor de transcripcion hivep3«
- Título de la tesis: Mecanismos moleculares de la latencia viral. papel del factor de transcripcion hivep3
- Autor: Gonzalo Sanchez Duffhues
- Universidad: Córdoba
- Fecha de lectura de la tesis: 14/12/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Marco Antonio Calzado Canale
- Tribunal
- Presidente del tribunal: jose Peña Martinez
- Manuel Fresno escudero (vocal)
- carles María Suñe negre (vocal)
- Francisco José García cózar (vocal)