Tesis doctoral de Marta González Ramos
El factor de crecimiento transformante beta 1 (tgf-íY1) es un regulador general de las actividades celulares con múltiples efectos biológicos, cuya identificación ha permitido entender los mecanismos por los cuales las funciones celulares están reguladas en la salud y alteradas en la enfermedad. Los miembros de la superfamilia del tgf-íY participan en numerosos procesos como la división celular, diferenciación, migración, adhesión, muerte celular, homeostasis y embriogénesis. Por otra parte, la vía del tgf-íY está también implicada en muchas enfermedades humanas, incluyendo cáncer, enfermedades autoinmunes, procesos definidos por el desarrollo progresivo de fibrosis y enfermedades cardiovasculares. La regulación de sus mecanismos de acción y de expresión no se conoce en su totalidad, pero se sabe que diversos factores implicados en la generación del daño cardiovascular regulan esta citoquina. Este trabajo tiene como objetivo profundizar y ampliar los conocimientos que se tienen de los mecanismos de regulación del tgf-íY1 en procesos fisiológicos y fisiopatológicos. Existen una serie de genes, entre los que se encuentra el tgf-íY1, que están activados de forma casi constante y que codifican la síntesis de las llamadas proteínas constitutivas, pudiendo ser estimuladas por las especies reactivas del oxígeno (ros) intracelulares. Con el objetivo de estudiar si estos ros son los responsables del mantenimiento de los niveles constitutivos de tgf-íY1, se analizó la expresión basal de tgf-íY1 al inhibir la síntesis endógena de radicales libres. Se observó una disminución significativa tanto de su contenido proteico como de la actividad transcripcional de su promotor, como consecuencia de una disminución de la actividad de ap-1. La expresión constitutiva de tgf-íY1 parece depender de la actividad basal de la cadena respiratoria y de la nadph oxidasa, pero no de otros sistemas de síntesis intracelulares de ros como la xantina-oxidasa. El uso de modelos celulares y animales modificados genéticamente nos ha permitido entender mejor este mecanismo. Por otra parte, se ha descrito que tano el peróxido de hidrógeno, como la activación de integrinas a través de la quinasa ligada a integrinas (ilk), aumentan el arn mensajero, la síntesis y secreción de tgf-íY1 en células mesangiales humanas (cmh), por lo que se ha estudiado el papel de la ilk en la sobreexpresión de tgf-íY1 inducida por peróxido de hidrógeno. Se ha demostrado que la incubación de cmh con h2o2 induce un aumento de la actividad de la ilk pero no de su síntesis, así como un incremento en la producción de tgf-íY1. La inactivación de ilk mediante un arn de interferencia inhibe el incremento en la síntesis de tgf-íY1 dependiente de peróxido de hidrógeno, lo que demuestra la interdependencia de ambos fenómenos. Además el aumento de ilk es pi3k dependiente y existe una participación directa de la mapk-quinasa erk en la señalización intracelular. Por último, teniendo en cuenta que las proteínas de estrés térmico (hsp) han sido implicadas en la génesis de las lesiones vasculares de la ateroesclerosis, al igual que el tgf-íY1, se ha evaluado la capacidad de la hsp para modular la síntesis de tgf-íY1. Los datos presentados en este trabajo muestran un nuevo mecanismo de regulación de tgf-íY1 por la hsp70. El hsp70 extracelular induce un aumento en la síntesis de tgf-íY1, lo que condiciona el incremento en la producción celular de proteínas de matriz (fibronectina y colágeno i). Parece que hsp70 puede estar activando receptores de membrana y una vía de señalización intracelular a través de erk y jnk, pero no aumenta la actividad transcripcional del promotor de tgf-íY1, por lo que se ha propuesto una posible interacción con el sistema del proteasoma.
Datos académicos de la tesis doctoral «Nuevos mecanismos de regulación del factor de crecimiento transformante beta1 (tgf-¿1)«
- Título de la tesis: Nuevos mecanismos de regulación del factor de crecimiento transformante beta1 (tgf-¿1)
- Autor: Marta González Ramos
- Universidad: Alcalá
- Fecha de lectura de la tesis: 11/04/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Manuel Rodríguez Puyol
- Tribunal
- Presidente del tribunal: rafael Garesse alarcón
- Marta Ruiz ortega (vocal)
- Rafael Ramirez chamond (vocal)
- Mª Luisa Díez marqués (vocal)