Tesis doctoral de Ana María Espinosa Oliva
Hay evidencias de que la neuroinflamación juega un papel crítico en la progresión de la enfermedad de alzheimer (ea). La ea se caracteriza por un patrón claro de cambios neuropatológicos, que incluyen la activación de astrocitos y microglia y niveles aumentados de citoquinas proinflamatorias. Regiones del cerebro, particularmente aquellas implicadas en el aprendizaje y la memoria, que manifiestan el mayor grado de activación celular microglial temprana en la enfermedad, al final muestran el mayor grado de atrofia y patología. Una evidencia convincente que apoya la hipótesis de la neuroinflamación de ea es derivada de una investigación extensa de la relación entre drogas anti-inflamatorias no esteroideas y desarrollo de la ea. Ahora hay numerosos estudios epidemiológicos que indican que la gente que toma agentes anti-inflamatorios, o que sufren de condiciones tales como artritis, para las cuales se utilizan rutinariamente tales agentes, tienen un riesgo considerablemente reducido de desarrollar ea. Interesantemente, la terapia de prednisona oral no informó de diferencias en el resultado cognitivo entre la prednisona y el placebo, pero si una mayor perturbación en el comportamiento en el grupo con prednisona. por otro lado, el estrés crónico está asociado a una función aumentada de corticosteroides; por lo que es admisible la hipótesis de que el estrés crónico puede conferir mayor susceptibilidad al daño neuronal en pacientes que sufren ea. La exposición de un organismo a una situación de estrés lleva a la activación de dos sistemas: el sistema simpato-adreno-medular y el sistema hipotalamo-pituitario-adrenal. El primero lleva a niveles circulantes aumentados de adrenalina y el segundo, a la liberación de hormonas corticosteroides de la corteza adrenal. Las hormonas corticosteroides pueden entrar fácilmente en el cerebro debido a sus propiedades lipofílicas y unirse a dos tipos de receptores: el receptor de mineralocorticoides (mr) y el receptor de glucocorticoides (gr). Mientras el mr tiene alta afinidad por la hormona corticosterona endógena, el gr tiene una menor afinidad. Interesantemente, el receptor mr está restringido principalmente a las regiones límbicas incluyendo la amígdala y todas las subáreas del hipocampo. Con respecto al gr, están distribuidos en neuronas y glia. Sin embargo, la región ca1 está altamente enriquecida en estos receptores. Por consiguiente, se apoya que el hipocampo es altamente sensible al estímulo del estrés, y particularmente la región ca1. De acuerdo con esto, la mayoría de los estudios que tratan con el estrés y la función cerebral se han realizado en el área ca1 del hipocampo. nosotros recientemente hemos demostrado un efecto deletéreo sinérgico del estrés crónico y la inflamación en la corteza prefrontal de la rata. En este estudio, el estrés crónico reforzó el estímulo inflamatorio asociado a la inyección simple de lipopolisacárido (lps) de membrana de las bacterias gram (-) en la corteza prefrontal, y lo que es más importante, indujo una pérdida neuronal extensa. En estudios previos, nosotros demostramos el papel clave de los procesos inflamatorios en la degeneración específica de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Para alcanzar esto, una inyección intranigral simple de lps induce pérdida de neuronas nigrales inmunopositivas a tirosina hidroxilasa junto con disminución de dopamina y sus metabolitos en el sistema nigroestriatal. Sin embargo, el estímulo inflamatorio no fue suficientemente fuerte para inducir neurodegeneración en otras áreas del cerebro, entre las que se incluyen el septum medial, el rafe dorsal y el hipocampo. de las diferentes áreas del cerebro afectadas en ea, es claro que el hipocampo juega un papel central, y por lo tanto, es un área del cerebro interesante para probar nuestra hipótesis de que el estrés crónico puede interactuar sinérgicamente con el estímulo inflamatorio para al final llevar a la muerte celular. Las neuronas dentro del hipocampo degeneran en la ea. Sin embargo, se ha mostrado que el hipocampo es altamente resistente a la muerte celular inducida por inflamación. Apoyando esto, la región ca1 del hipocampo de la rata fue insensible a altas dosis de lps. Además, el estrés crónico se sabe que afecta a la función hipocampal, incluyéndose el remodelamiento celular piramidal, la supresión de actividad sináptica y la neurogénesis alterada. Sin embargo, nunca se ha informado de que el estrés crónico induzca muerte celular en la formación hipocampal. Por consiguiente, el hipocampo exhibe características atractivas para probar el efecto de una inyección intrahipocampal de lps en ratas sometidas a estrés crónico. Nuestros resultados muestran que el estrés crónico interactúa sinérgicamente con el estímulo inflamatorio para llevar finalmente a la muerte celular, pudiendo conferir mayor susceptibilidad al daño neuronal en pacientes que sufren de ea.
Datos académicos de la tesis doctoral «El estrés crónico como elemento potenciador de la degeneración de las neuronas del hipocampo inducida por inflamación. posible implicación en enfermedades neurodegenerativas«
- Título de la tesis: El estrés crónico como elemento potenciador de la degeneración de las neuronas del hipocampo inducida por inflamación. posible implicación en enfermedades neurodegenerativas
- Autor: Ana María Espinosa Oliva
- Universidad: Sevilla
- Fecha de lectura de la tesis: 30/01/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Alberto Machado De La Quintana
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Antonio Andrés hueva
- Antonio José Herrera carmona (vocal)
- José Luis Venero recio (vocal)
- Antonio Prado moreno (vocal)