Tesis doctoral de Ismael Santa-maría Pérez
En la enfermedad de alzheimer se ha descrito la aparición de estructuras aberrantes, entre las que se encuentran los ovillos neurofibrilares, las placas seniles y los cuerpos de hirano. aunque la etiología de la enfermedad de alzheimer aún está por establecerse, el estrés oxidativo puede ser una de las causas más decisivas tanto en el inicio como en la progresión de la enfermedad. Además del estrés oxidativo promovido por los agregados del péptido amiloide, en la mitocondría se van a generar la mayor parte de especies reactivas de oxígeno (ros). El coenzima q es un importante cofactor en la bioenergética mitocondrial que ha sido implicado directamente en las alteraciones energéticas relacionadas con el envejecimiento junto a poteciales metabolitos secundarios obtenidos de la metabolización de xenobióticos. Las quinonas representan a una clase de intermediarios con gran capacidad para provocar daños celulares. La toxicidad puede provenir por reacciones de alquilación o arilación de moléculas cruciales como son las proteínas o el dna. Alternativamente el par quinona/hidroquinona puede considerarse como prooxidante o antioxidante. Por otra parte se ha descrito que compuestos resultantes de la perioxidación lipídica como el 4-hidro-2-nonenal (4-hne), pueden favorecer el ensamblaje de estructuras aberrantes, como son los filamentos apareados helicoidales presentes en los ovillos neurofibrilares. Los compuestos producidos como consecuencia del estrés oxidativo puede también afectar a otras proteínas microtubulares como la tubulina. dada la relación entre estrés oxidativo y el ensamblaje de estructuras aberrantes hemos querido estudiar si las quinonas pueden afectar al ensamblaje de la proteína tau y los cuerpos de hirano. en primer lugar hemos identificado la presencia de quinonas tanto en los filamentos apareados helicoidales como en los cuerpos de hirano. Una vez que hemos constatado que las quinonas pueden estar implicadas en la formación de estas estructuras aberrantes que aparecen en la enfermedad de alzheimer, estudiamos el efecto que pueden tener, por un lado, sobre la polimerización o agregación de la proteína tau tanto in vitro como en cultivos celulares y, por otro, si estos derivados quinónicos podrían, de algún modo, facilitar la formación de los cuerpos de hirano in vitro. además, hemos estudiado el efecto que podrían tener las quinonas sobre la red de microtúbulos en cultivos celulares, puesto que también dicha red se encuentra afectada en la enfermedad de alzheimer. Hemos observado que las quinonas reaccionan con la tubulina impidiéndose así la polimerización de los microtúbulos. Por tanto podemos decir que las quinonas producidas por el estrés oxidativo, generado duranto la enfermedad de alzheimer, además de favorecer la agregación y polimerización de la proteína tau van a impedir la polimerización de los microtúbulos, lo que va a provocar una alteración del transporte axonal y una disfunción sináptica. otros inductores de la agregación de tau, los glicosaminoglicanos sulfatados de alto peso molecular, se sabe que también favorecen la agregación del péptido amiloide. Actualmente se están desarrollando análogos estructurales de los sulfoaminoglicanos de bajo peso molecular para impedir que se formen los agregados del péptido amiloide. Uno de estos compuestos es el tramiprosato (3-aps). Este compuesto parece impedir la agregación del péptido amiloide aunque, hasta ahora, ningún grupo de investigación se ha planteado qué efecto puede ejercer sobre la agregación de tau. Por tanto, y en último lugar, hemos analizado dicha interacción, demostrando que el 3-aps favorece la agregación de tau, al igual que un análogo estructural como es la taurina, aunque ésta última con una menor potencia. resumiendo, nuestro trabajo demuestra que las modificaciones que experimenta la proteína tau como consecuencia del estrés oxidativo pueden explicar, en parte, lo que sucede en la enfermedad de alzheimer y otras taupatías: su hiperfosforilación y su agregación.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína tau y su posible relación con la enfermedad de alzheimer«
- Título de la tesis: Estudios sobre la fosforilación y agregación de la proteína tau y su posible relación con la enfermedad de alzheimer
- Autor: Ismael Santa-maría Pérez
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 28/03/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Francisco Luis Moreno Muñoz
- Tribunal
- Presidente del tribunal: cecilio Gimenez martin
- Manuel Ros perez (vocal)
- Javier Díaz-nido (vocal)
- pilar Gómez ramos (vocal)