Tesis doctoral de Ascension Peralta Sastre
La aneuplodía es una de las características comunes de muchos tumores sólidos y es consecuencia de errores en la segregación de los cromosomas durante la mitosis. El objetivo de este trabajo ha sido estudiar las posibles vías de señalización que participan en la sensibilización a quimioterapia de células que presentan inestabilidad cromosómica. Para ello, diseñamos una búsqueda utilizando la levadura de fisión squizossaccharomyces pombe, con el propósito de aislar levaduras que mostrasen fenotipo de mis-segregación y sensibilidad al fármaco bleomicina. Posteriormente analizamos las diferencias de expresión génica usando la técnica de análisis comparativo entre el genoma de la cepa control y el de uno de los mutantes. Los resultados obtenidos revelaron la existencia de genes que participan en el control del ciclo celular, incluyendo bubr1/mad3 y chk1 cuyos cambios en la expresión podrían ser responsables de la hipersensibilidad a bleomicina. para investigar el significado de estos resultados en humanos, usamos líneas derivadas de cáncer colorrectal (ccr) con diferente contenido genómico. Encontramos que la línea celular sw620 presentó altos niveles de mrna de las proteínas bubr1 y chk1 comparada con las células control en condiciones normales. Chk1 es necesaria para los puntos de control celulares de las fases s y g2/m, y los agentes despolimerizadores de microtúbulos como el nocodazol inducen parada mitótica, por lo que estudiamos el efecto quimioterapéutico del nocodazol en combinación con el cisplatino. Nuestros resultados indicaron que la línea celular sw620 presentaba un efecto sinérgico en la apoptosis después de una activación del punto de control del ensamblaje del huso mitótico seguida de un tratamiento con cisplatino, sugiriendo un papel a chk1 en este punto de control mitótico de forma dependiente o coordinada de la proteína bubr1. En células sw620 interferidas para chk1 no observamos este efecto, sugiriendo que en la muerte celular inducida por cisplatino tras la parada en g2/m participa esta proteina. En resumen, proponemos que chk1 podría usarse como un marcador para predecir la eficacia de la quimioterapia en los diferentes tipos de tumores que presenten aneuploidias, pudiendo clasificar los pacientes para su tratamiento.
Datos académicos de la tesis doctoral «Interrelacion entre el punto de control de mitosis y daño en el adn como biomarcadores de sensibilidad a quimioterapia«
- Título de la tesis: Interrelacion entre el punto de control de mitosis y daño en el adn como biomarcadores de sensibilidad a quimioterapia
- Autor: Ascension Peralta Sastre
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 21/07/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- M. Isabel Sanchez Perez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Francisco Portillo perez
- ricardo Sánchez prieto (vocal)
- m. pilar Martin duque (vocal)
- gema Moreno bueno (vocal)