Tesis doctoral de Javier De Castro Martín
Antecedentes la resistencia insulínica es una anormalidad metabólica de gran relevancia que se define como la inhabilidad de las células o tejidos de responder a concentraciones fisiológicas de insulina. Esta alteración se encuentra asociada entre otras a patologías tales como cáncer, inflamación, obesidad o especialmente a la diabetes mellitus tipo 2. Aunque en los últimos años se han realizado numerosos avances en el conocimiento del sistema de transducción de señales de la insulina las bases moleculares de este síndrome tan común aún no se conocen bien. en la pasada década se ha puesto de manifiesto la importancia del tejido adiposo en la aparición de la resistencia a la insulina dada su capacidad para secretar moléculas inflamatorias en respuesta a estímulos externos. De hecho en distintos experimentos se ha sugerido un importante papel de citoquinas, interleuquinas, chemoquinas y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno como desencadentes de esta alteración metabólica. El mecanismo por el que estas moléculas alteran la señalización de la insulina parece estar asociado con la fosforilación en serina del sustrato del receptor de insulina 1 (irs-1) mediada a través de las llamadas quinasas activadas por estrés (sapk). No obstante, también han sido sugeridos mecanismos de modificación química de las proteínas de la cascada de señalización de la insulina mediados por radicales libres, tales como nitración o s-nitrosilación. dado que durante el último tercio de la gestación tiene lugar una resistencia fisiológica a la insulina en casi todos los tejidos y que ya se han descrito aumentos en ese periodo de la gestación en el suero de algunas proteínas asociadas a la activación de procesos inflamatorios, podría resultar relevante dilucidar un posible mecanismo de resistencia la insulina a nivel tisular. con estos antecedentes nos planteamos dos objetivos: 1. Evaluar in vitro e in vivo el papel del óxido nítrico (no) en la aparción de resistencia a la insulina en el tejido adiposo. En concreto analizar in vitro los efectos metabólicos y la señalización de la insulina en presencia de distintas especies reactivas de nitrógeno. In vivo en un modelo en rata de inflamación aguda (producción de no) estudiar la señalización de la insulina y la activación de distintas cascadas asociadas a estrés. En este modelo in vivo, evaluar la mejora que induce en la respuesta a la hormona un inhibidor de la producción de óxido nítrico por la no sintasa inducible como la l-nil. 2. Caracterizar el mecanismo de resistencia a la insulina que tiene lugar durante el último tercio de la gestación en el tejido adiposo en la rata. Concretamente, analizar la señalización de la insulina en este tejido. Cuantificar los niveles circulantes y tisulares de algunas moleculas pro e anti-inflamatorias así como de radicales libres de nitrógeno. A continuación, analizar el papel de las sapk como mediadoras de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo. Finalmente, evaluar la mejora que se produce en la señalización de la insulina en el tejido adiposo durante la gestación debida a la inhibición de la quinasa proinfamatoria p38 a través del sb 202190. tras el desarrollo de los distintos experiementos obtuvimos las siguientes conclusiones: 1.El óxido nítrico, producido por la inos, se muestra capaz de inducir un estado de resistencia a la insulina en el tejido adiposo lumbar que se traduce en una menor activación de la señal de la insulina, a través de un mecanismo inflamatorio en el que parecen participar la p38 mapk y la jnk-1/2. 2.Asímismo, la resistencia a la insulina observada durante el último tercio de la gestación en el tejido adiposo en la rata, parece tener, al menos en parte, un origen inflamatorio. En ese sentido, el mecanismo que rige esta alteración cursa con un aumento de la fosforilación en serina del irs-1 mediada por la activación de la p38 mapk, que se pone de manifiesto con la mejora en la señal de la hormona tras la administración de un inhibidor de la misma en los últimos días de la gestación. Igualmente, la reversión de la hipoadiponectinemia en la última fase de la gestación induce una mejora en la señalización de la insulina en el tejido adiposo en este periodo.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos moleculares implicados en la resistencia a la insulina en la gestación: implicación del óxido nÁ¬trico y las quinasas inflamatorias«
- Título de la tesis: Mecanismos moleculares implicados en la resistencia a la insulina en la gestación: implicación del óxido nÁ¬trico y las quinasas inflamatorias
- Autor: Javier De Castro Martín
- Universidad: San pablo-ceu
- Fecha de lectura de la tesis: 12/01/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Mª Pilar Ramos álvarez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: emilio Herrera castillon
- María aránzazu Tabernero urbieta (vocal)
- Antonio Zorzano olarte (vocal)
- José María Carrascosa baeza (vocal)