Tesis doctoral de María Blanca Sanchez Santiago
Introduccion: la farmacorresistencia de la epilepsia puede deberse a factores genéticos o adquiridos relacionados con la epilepsia (etiopatogenia, tipo de epilepsia, tipo de crisis o gravedad) y/o con los antiepilépticos (que produzcan niveles séricos insuficientes, reduzcan el acceso al foco epiléptico o alteren los receptores o las dianas farmacológicas ). objetivo: analizar la influencia de polimorfismos del cyp2c9 (*2 y *3), cyp2c19 (2 y *3), ugt2b7 (372a>g y -161c>t), gen abcb1 de la glucoproteína p (3435c>t y 2677g>t) y gen scn1a del canal de sodio(3166a>g y ivs5n+5g>a) sobre la farmacorresistencia de la epilepsia y el índice nivel/dosis de lamotrigina, oxcarbazepina y topiramato. metodos: el estudio, con consentimiento informado por escrito, fue arpobado por el comité de etica. El estudio de farmacorresistencia se hizo en 289 pacientes (80 niños y 209 adolescentes-adultos) con diagnóstico clínico y eeg de epilepsia (69 idiopáticas, 97 criptogénicas y 123 sintomáticas), de los que 178 eran farmacosensibles (supresión completa de crisis durante al menos 12 meses) y 111 farmacorresistentes (fracaso de al menos tres antiepilépticos en manoterapia o asociación). El estudio sobre los índices nivel/dosis se hizo en 53 pacientes tratados con lamotrigina (18 en monoterapia, 22 con inductores y 13 con valproato), en 43 pacientes con oxcarbazepina y en 29 con topiramato. Los polimorfismos se determinaron mediante discriminación alélica mediante sondas taqman y lectura de la fluorescencia a tiempo final. La concentración de lamotrigina e hidroxicarbazepina se determinó por hplc y la de topiramato por fpia. El estudio estadístico se hizo con el spss v 15.0 y el snpstats. resultados: a) en todos los pacientes: no hubo asociaciones significativas con ninguno de los polimorfismos. b) en niños: asociación con ugt2b7_-161>t cuando se consideraron la edad de la primera crisis, la localización eeg y la etiología de la epilepsia; el alelo t redujo el riesgo. c) en adultos: asociación con abcb1_3435c>t y abcb1_2677g>t cuando se consideraron los antecedentes personales, el tipo de crisis y el polimorfismo ugt2b7_-161>t y con abcb1_2677g>t cuando se consideraron los antecedentes personales y la etiología de la epilepsia; en ambos el riesgo de tt fue menor que el de cc o gg. d) pacientes con epilepsias sintomáticas: asociación con abcb1_3435c>t en el estudio bivariable y con abcb1_2677g>t cuando se consideraron la edad, la edad de la primera crisis, la presencia de alteraciones neurológicas y el polimorfismo scn1a_isv5n+5g>a. En ambos, el riesgo de tt fue menor que el de cc o gg. E) indice nivel/dosis: asociación de ugt2b7_ -161c>t con el índice nivel/dosis de lamotrigina, mayor índice nivel/dosis con el genotipo tt que con el genotipo tt que con cc. conclusiones: hubo asociaciones de abcb1_3435c>t, abcb1>2677g>t, ugt2b7_-161c>t y scn1a_isv5n+5g>a con la farmacorresistencia de la epilepsia y de ugt2b7_-161c>t con el índice nivel/dosis de lamotrigina. La asociación de los factores genéticos puede estar enmascarada por otros factores y puede requerir estratificar y/o considerar simultáneamente otras covarialbes clínicas o polimorfismos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Farmacogenomica de la farmacorresistencia de la epilepsia«
- Título de la tesis: Farmacogenomica de la farmacorresistencia de la epilepsia
- Autor: María Blanca Sanchez Santiago
- Universidad: Cantabria
- Fecha de lectura de la tesis: 14/05/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Juan Antonio Armijo Simon
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Jesús Florez beledo
- julio Benitez rodriguez (vocal)
- angel María Carracedo alvarez (vocal)
- blanca Sinues porta (vocal)