Tesis doctoral de Isora Vidal Sernandez
La generación de anticuerpos contra la enorme variedad de antígenos a los que estamos expuestos es el componente principal de la respuesta inmune humoral. Esta diversificación en el repertorio de anticuerpos se adquiere en dos etapas distintas. La pr imera tiene lugar durante la diferenciación de los linfocitos b en la médula ósea, de modo antígeno independiente, mediante el reordenamiento somático de los genes que codifican para las moléculas de anticuerpos. Este repertorio primario de anticuerp os carece de la suficiente afinidad para eliminar los antígenos eficientemente; siendo ésta adquirida por los linfocitos b maduros en los centros germinales como respuesta al encuentro con el antígeno. Son dos los mecanismos moleculares responsables de esta diversificación secundaria en los centros germinales: hipermutación somática (shm) y cambio de isotipo (csr). Ambos son iniciados por la enzima desaminasa inducida por activación (aid) a través de la desaminación de citosinas en el loci de in munoglobulinas. Además, aid promueve la generación de le translocaciones cromosómicas con potencial linfomagénico. El estudio de la regulación de aid es por ello de vital importancia. en primer lugar, realizamos un análisis exhaustivo de las consecu encias de una reducción en los niveles de aid in vivo e in vitro utilizando animales aid /-, en los que la representación de aid está reducida a la mitad. Nuestros datos demostraron, que esta reducción tiene consecuencias funcionales, tanto para la a ctividad fisiológica de aid (shm y csr), como para su actividad linfomagénica (generación de translocaciones). Estos datos demuestran por primera vez que aid es haploinsuficiente (sernández y col., Plos one 2008: 3, e3927). Estrechamente relacionado con este mecanismo de regulación, demostramos, en colaboración con el dr. Petersen-mahrt (cancer research, uk), que el estrógeno (17-b-estradiol) puede regular los niveles de expresión de aid y afectar la frecuencia de translocaciones cromosómicas (p auklin, sernández y col., J exp med 2009: 206, 99). estos estudios enfatizan que la regulación de los niveles de aid es crítica para determinar su función, tanto en la respuesta inmune como en la generación de lesiones oncogénicas. Por ello posteri ormente generamos un modelo inducible de sobre-expresión de aid in vivo. Este modelo se basa en la utilización del locus rosa26 para introducir una copia de aid que se activa mediante la expresión de la recombinasa cre. Hemos producido líneas de rato
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio de la función de la desaminasa inducida por activación en la diversificación de anticuerpos y en la generación de lesiones linfomagénicas.«
- Título de la tesis: Estudio de la función de la desaminasa inducida por activación en la diversificación de anticuerpos y en la generación de lesiones linfomagénicas.
- Autor: Isora Vidal Sernandez
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 06/05/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Almudena Rodríguez Ramiro
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José ramon Regueiro gonzalez barros
- césar Cobaleda hernández (vocal)
- María Luisa Gaspar alonso vega (vocal)
- yolanda Rodríguez carrasco (vocal)