Tesis doctoral de Raquel María Sánchez Varo
Resumen: la enfermedad de alzheimer (ea) se caracteriza a nivel histopatológico por depósitos extracelulares de p-amlloide (ap), ovillos neurofibrilares intracelulares, neuritas distróficas, degeneración sináptica y neuronal. Esta enfermedad progresa de forma irreversible, llevando al individuo a un deterioro cognitivo severo, demencia y finalmente a la muerte. Actualmente no existe ningún tratamiento terapéutico eficaz para la ea, que idealmente debería frenar el proceso neurodegenerativo antes de la aparición de deficiencias cognitivas graves. Por lo tanto, uno de los mayores retos biomédicos actuales es el desarrollo y caracterización de buenos modelos animales que permitan investigar la evolución temporal de la patología desde su inicio y la búsqueda de biomarcadores, así como el desarrollo de tratamientos terapéuticos eficaces desde las primeras fases de la enfermedad. La mayoría de los modelos transgénicos para la ea no presentan muerte neuronal. Sin embargo, el modelo transgénico ps1m146l/app751sl, objeto de estudio de nuestro grupo, muestra pérdida selectiva de interneuronas (4-6 meses de edad) y de neuronas principales (18 meses de edad) en el hipocampo. Los análisis realizados en muestras de cerebros de pacientes de ea, junto con los últimos avances en el campo, indican que anterior a la muerte neuronal existen fallos/alteraciones a nivel sináptico, y que son éstas las que mejor correlacionan con las deficiencias cognitivas, que se manifiestan antes de la aparición de la neuropatología clásica de esta enfermedad. Muchos autores apuntan a las formas oligoméricas del ap como las responsables de estos daños cognitivos iniciales, ya que la correlación entre los daños tempranos en sinapsis o fallos en la memoria y la carga de placas es mucho menos representativa que la existente con estas formas no fibrilares solubles del ap. Los datos obtenidos de modelos murinos transgénicos de alzheimer también impulsan esta ¡dea. Esta tesis doctoral se centra en la aparición de neuritas distróficas y el proceso sinaptodegenerativo que tiene lugar en esta región cerebral, afectada por la aparición de placas amiloides desde edades muy tempranas en este modelo transgénico. Los objetivos específicos han sido analizar 1) el estudio de la patología neurítica axonal asociada a las placas amiloides y 2) el estudio de la patología sináptica temprana y su posible relación con deterioro a nivel cognitivo. Los resultados más destacados son: 1) las neuritas distróficas están estrechamente asociadas a las placas, son principalmente de naturaleza axonal y representan el inicio de la patología neuronal; 2) existe una acumulación anormal de vesículas autofágicas en las distrofias axonales y terminales sinápticos aberrantes, asociada con la producción de p-amiloide; 3) las alteraciones en el citoesqueleto neuronal desde edades tempranas pueden ser responsables de fallos en el transporte axonal y provocar la acumulación de las vesículas autofágicas, la formación de axones/ terminales distróficos y los fallos sinápticos en este modelo; 4) las placas amiloides ejercen un efecto sinaptotóxico que se relaciona con su tamaño y proximidad, lo que podría estar relacionado con la liberación de formas solubles de ap desde su periferia; 5) la patología neurítica y sináptica temprana en el hipocampo de este modelo se correlacionan con fallos en el proceso de memoria espacial a los 4,5 meses de edad. En resumen, al igual que ocurre en los pacientes de alzheimer, este modelo transgénico presenta un cuadro sinaptodegenerativo previo a la muerte de neuronas piramidales, asociado al ap. Un proceso similar a este podría ser el responsable de los fallos de memoria y aprendizaje que se producen en estadios tempranos del alzheimer. Por lo tanto, este modelo recapitula algunos de los cambios neuropatológicos de la patología humana, y exhibe ventajas sobre otros modelos existentes. Además, podría constituir una herramienta muy eficaz para evaluar nuevos fármacos que restablecieran el flujo autofágico y/o protegieran la actividad sináptica en las fases iniciales de la enfermedad.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio de la patología neurítica y sináptica en el hipocampo del modelo transgénico murino ps1m146l/app751sl de la enfermedad de alzheimer«
- Título de la tesis: Estudio de la patología neurítica y sináptica en el hipocampo del modelo transgénico murino ps1m146l/app751sl de la enfermedad de alzheimer
- Autor: Raquel María Sánchez Varo
- Universidad: Málaga
- Fecha de lectura de la tesis: 01/07/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Antonia Gutierrez Pérez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José manuel Garcia verdugo
- José Carlos Dávila cansino (vocal)
- Jesús Benavides yanguas (vocal)
- Javier Vitorica ferrández (vocal)