Tesis doctoral de Mª Angustias Page Peñuelas
La piel es el órgano que cubre la superficie externa del cuerpo de los vertebrados, su principal función es servir de barrera entre el entorno y el organismo. La epidermis debe mantener un equilibrio entre la proliferación celular y la pérdida de células por diferenciación terminal y descamación; las alteraciones en la homeostasis celulary en la respuesta a agresiones conducen a patologías inflamatorias y tumorales de gran relecancia médica. Nf-kb es una familia de factores de transcripción implicada en procesos fisiológicos como proliferación, respuesta inmune y modulación de la apoptosis; su actividad está regulada, principalmente, por el complejo ikb quinasa (ikk). La vía de señalización de nf-kb es de gran importancia en la homeostasis epitelial. La subunidad ikkbeta del complejo ikk es crucial para la activación de nf-kb en respuesta a estímulos inflamatorios y diferentes estudios realizados en modelos animales y en pacientes humanos han mostrado que esta subunidad está asociada a desarrollo tumoral en tejidos como colon y glándula mamaria. Los ratones deficientes en ikkbeta, en todo el organismo o de forma específica en piel, son letales (embrionarios o perinatales) y, por tanto, no permiten estudiar la función de esta proteína en la piel adulta; aunque recientemente se ha desarrollado un modelo de deleción inducible de la proteína en piel, se desconoce si el desarrollo de tumores epiteliales está afectado por ikkbeta y si esta proteína favorece el desarrollo de tumores en piel, como hace en otros tipos celulares. en este trabajo hemos generado ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína ikkbeta en la piel y otros epitelios estratificados utilizando un transgen dirigido por elementos reguladores de la expresión de la queratina bovina 5 (ratones k5-ikkbeta). En los epitelios estratificados de estos ratones hemos estudiado las alteraciones bioquímicas y en la expresión génica así como la función de ikkbeta en procesos patológicos como la respuesta inflamatoria y la tumorigénesis epidérmica. los resultados obtenidos muestran que la sobreexpresión de ikkbeta en queratinocitos conduce a la activación de la vía de señalización ikk/nf-kb de forma dependiente del nivel de expresión de la proteína transgénica. Esta activación induce la expresión de citoquinas y mediadores inflamatorios que finalmente producen inflamación crónica en la piel, epitelios orales y derivados ectodérmicos dianas del transgen. En concordancia, el análisis del perfil de expresión génica por microarrays en piel muestra cambios en la expresión de un gran número de genes implicados en respuesta inflamatoria. en la piel, la inflamación liqueniode podría ser la causante del daño en la capa basal y de la alteración de los folículos pilosos y presenta rasgos comunes con un grupo de enfermedades inflamatorias conocidas como dermatitis dermo-epidérmicas, por lo que estos ratones podrían ser un modelo de estas patologías. El proceso inflamatorio se caracteriza por la infiltración de células t cd3+, habiéndose descartado la implicación de células b mediante ensayos de trasplantes de piel a ratones inmunodeficientes nod/scid. la inflamación está asociada al desarrollo de lesiones tumorales espontáneas (carcinomas in situ y carcinomas de células escamosas) en epitelios orales y uniones mucocutáneas. En contraste, la piel es resistente a la aparición de lesiones tumorales espontáneas e incluso inhibe el desarrollo de papilomas en experimentos de carcinogénesis química en piel de ratón, ikkbeta desempeña su función antitumoral en piel reduciendo la proliferación celular y la presencia de vasos, aunque no modifica la señalización de la vía de ras. estos resultados subrayan el papel fundamental de ikkbeta en la homeostasis epitelial y revelan la compleja y diferente función de esta proteína en la tumorigénesis en los diferentes epitelios estratificados.
Datos académicos de la tesis doctoral «Ikkbeta en inflamación y tumorigénesis epitelial: análisis en ratones«
- Título de la tesis: Ikkbeta en inflamación y tumorigénesis epitelial: análisis en ratones
- Autor: Mª Angustias Page Peñuelas
- Universidad: Autónoma de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 27/05/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- ángel Ramírez Merino
- Tribunal
- Presidente del tribunal: isabel Correas
- Ana Mª Bravo (vocal)
- Miguel Quintanilla (vocal)
- marina Ganin (vocal)