Tesis doctoral de Eduard Sarró Tauler
La ciclosporina a (csa) es un inmunosupresor ampliamente utilizado para evitar el rechazo del órgano trasplantado. A pesar de ello, su uso se ha visto limitado por sus marcados efectos nefrotóxicos. En el riñón se observa una diferente sensibilidad a la csa según el tipo celular, siendo las células de los túbulos proximales las más sensibles. En este sentido, diversos trabajos anteriores demuestran la capacidad de csa de inducir efectos tóxicos directamente sobre la célula tubular en cultivo. El objetivo de esta tesis ha sido estudiar los efectos tóxicos de la csa en células derivadas del túbulo proximal de ratones e intentar determinar los mecanismos moleculares implicados en la toxicidad por csa. Para este fin se han analizado los efectos del tratamiento con csa en la viabilidad celular y sobre dos importantes vías de señalización implicadas en mecanismos de supervivencia y muerte como son las vías erk 1/2 y pi3k. Nuestros resultados muestran que el tratamiento con csa induce toxicidad y pérdida de la viabilidad celular de manera dosis y tiempo dependiente. El tratamiento con csa también induce la activación de ambas vías, si bien con diferentes consecuencias fisiológicas. Así, la activación de erk no participa en los efectos tóxicos de la csa, mientras que el bloqueo de algunas isoformas de pi3k resulta en un importante rescate de la citotoxicidad. En analizar los mecanismos que conducen a estos efectos, hemos observado que los efectos de la csa sobre la viabilidad y la activación de estas vías de señalización vienen mediadas por la transactivación del receptor de egf (egfr). La activación del egfr depende, a su vez, de la secreción de un o más factores en respuesta a csa y que actuarían por un mecanismo autocrino sobre la propia célula. En el proceso de activación de egfr estarían implicadas también las metaloproteinasas de matriz (mmps). Nuestros resultados muestran que este componente secretado en respuesta a csa es un factor de unión a heparina que actuaría a través de la unión a proteoglicanos de tipo heparan sulfato (hspgs) de la superficie celular. En el intento de identificar este factor hemos podido descartar la implicación del tgf-?, A priori un buen candidato, y hemos comprobado la implicación, al menos indirecta, de la ciclofilina b (cypb), el receptor intracelular de la csa. En conclusión, nuestros resultados demuestran que csa es capaz de inducir diferentes respuestas en las células pct3, donde parte de estos efectos vendrían mediados por un «loop» autocrino en la que se secretaría un unión a heparina que activaría egfr y desencadenaría la activación de erk, pi3k y la toxicidad celular. En un futuro, la identificación de los factores secretados en respuesta a csa podría aportar un valiosa información en el tratamiento de la nefrotoxicidad crónica por csa.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos moleculares implicados en la nefrotoxicidad por ciclosporina a (csa): estudio de los efectos de la csa en las vías erk y pi3k«
- Título de la tesis: Mecanismos moleculares implicados en la nefrotoxicidad por ciclosporina a (csa): estudio de los efectos de la csa en las vías erk y pi3k
- Autor: Eduard Sarró Tauler
- Universidad: Autónoma de barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 07/11/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Emilio Marte Fresquet
- Tribunal
- Presidente del tribunal: neus Agell jane
- José Miguel Lizcano de vega (vocal)
- néstor Gómez trias (vocal)
- joan López hellín (vocal)