Tesis doctoral de María Sanchez Castañon
La pancreatitis autoinmune (pai) fue definida en 1995 por yoshida et al, como una forma de pancreatitis crónica de posible base autoinmune. En el 2008, kamisawa et al, proponen el concepto de enfermedad esclerosante asociada a igg4 (isd), donde la pai representaría su manifestación pancreática. la pai esta relacionada con la presencia en suero de hipergammaglobulinemia, niveles elevados de igg4 y autoanticuerpos. las cuatro características histológicas calve son: infiltración linfoplasmocitaria, fibrosis intersticial, infamación periductal y periflebitis. la ausencia de un único test diagnóstico, el desconocimiento del espectro clínico completo y la falta de consenso internacional en los criterios diagnósticos de la pai, ha conducido en muchos casos a diagnósticos erróneos, principalmente del cáncer de páncreas como pai y a la inversa. En consecuencia, es esencial establecer una batería de ensayos que permitan llegar al diagnóstico de la pai con la mayor precisión posible. en la pai, la actividad inflamatoria crónica y la estimulación persistente de células b autorreactivas podrían conducir al desarrollo de linfomas. Para estudiar el riesgo de linfomagénesis en la pai, se ha analizado la clonalidad de células b en los infiltrados linfoplasmociticos presentes en lesiones pancreáticas y extrapancreáticas y la presencia de inmunoglobulinas monoclonales circulantes en los pacientes con pai. se ha descrito el desarrollo de cáncer de páncreas en pacientes con pai. Para evaluar el riesgo de cáncer páncreas y de otros órganos afectados, hemos realizado el análisis mutacional del oncogén k-ras en los tejidos pancreáticos y extrapancreáticos de los pacientes con pai. los dos marcadores serológicos empleados tradicionalmente en la pai, los niveles elevados de igg4 y los anticuerpos anti-ac ii, a pesar de su buena sensibilidad, no se pueden considerar completamente específicos de la pai. Combinado estos dos marcadores con los anticuerpos anti-amy ¿, se consiguió aumentar notablemente la especificidad (99%), a espensas de una moderada sensibilidad. Por tanto, en nuestra opinión, la combinación de los tres marcadores serológicos constituye una herramienta útil para realizar el diagnóstico diferencial entre la pai y otras enfermedades pancreáticas, principalmente el cáncer de páncreas. la igg4 parece guardar una asociación con la actividad de la pai, ya que los pacientes con niveles séricos de igg4 superiores a 190 mg/dl son más propensos a presentar afectación extrapancreática y, además, en mayor grado. hemos detectado profundas alteraciones en la homeostasis de las células b en los pacientes con pai, indicando que la pérdida de la tolerancia y la activación aberrante de las células b constituyen dos factores clave en la patogénesis de la enfermedad. los anticuerpos anti-p53 se han detectado en un elevado porcentaje de los pacientes con pai, indicando el potencial maligno de la enfermedad, puesto que los anticuerpos anti-p53 se han asociado con mayor riesgo de cáncer. [. Adicionalmente se ha encontrado una correlación significativa entre la presencia de anticuerpos anti-p53 y de afectación extrapancreática. En consecuencia, la presencia mayoritaria de los anticuerpos anti-p53 en los pacientes con lesiones extrapancreáticas, podría sugerir que la afectación sistémica en la pai se asociaría con un mayor riesgo de cáncer. un porcentaje elevado de los pacientes con pai al diagnóstico presentaron niveles elevados de cadenas ligeras libres (sflc) k (36%) y de sflc ¿ (29%). Sólo los niveles medios de sflc k fueron significativamente mayores en los pacientes con afectación extrapancreática, en consecuencia se pueden considerar un marcador de la actividad de la enfermedad en los pacientes con pai. Un mayor porcentaje de pacientes con pai desarrollaron alteraciones en las concentraciones de sflc ¿ a largo plazo, indicando la eficacia del tratamiento esteroideo a corto pero no a largo plazo en la pai. la pai supone un factor de riesgo de desarrollo de procesos linfoproliferativos de células b y dicho riesgo se incrementa en caso de presencia de afectación sistémica, dado la elevada frecuencia de ratios k/¿ sflc alterados y de presencia de inmunoglobluinas monoclonales circulantes. la presencia de reordenamientos clonales en los órganos afectados en la pai podría constituir un marcador temprano de desarrollo de linfomas localizados. la presencia de mutaciones en k-ras en las lesiones pancreáticas y extrapancreáticas en los pacientes con pai pos sí sólas no incrementan el riesgo de cáncer, sino que sería necesarios otros factores desencadenantes como serían la presencia de niveles elevados de igg4 y de afectación extrapancreática. la presencia de alteraciones similares a las descritas en la pai en un subgrupo de pacientes con pci, indicaría la presencia de una forma oculta de la pai, es decir, una forma de presentación atípica que no se ajustaría por completo a los criterios diagnósticos actuales de la pai. Es posible que en esta forma de presentación atípica tanto la inflamación crónica como la activación persistente de células b autorreactivas, se perpetuarían en el tiempo y podrían conducir a la proliferación clonal de las células b.
Datos académicos de la tesis doctoral «Analisis de la clonalidad de la respuesta inmunitaria en la pancreatitis autoinmune«
- Título de la tesis: Analisis de la clonalidad de la respuesta inmunitaria en la pancreatitis autoinmune
- Autor: María Sanchez Castañon
- Universidad: Cantabria
- Fecha de lectura de la tesis: 24/02/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Marcos Lopez Hoyos
- Tribunal
- Presidente del tribunal: manuel Santamaría osorio
- José Javier Gomez roman (vocal)
- gonzalo de las Heras castaño (vocal)
- garbiñe Roy ariño (vocal)