Tesis doctoral de Cristina Vilaplana Massaguer
El proyecto principal de esta tesis es la valoración de la respuesta inmune inducida por la vacuna ruti® en el contexto de un estudio de fase 1. La hipótesis formulada fue que la ruti®, por ser una vacuna generada a partir de fragmentos de m.Tuberculosis cultivados en estrés, puede generar una respuesta poliantigénica segura en pacientes no infectados. El objectivo fue diseñar y llevar a cabo la evaluación de la inmunogenicidad de la vacuna ruti® por primera vez en humans. El estudio implicó dos fases: la preparación, de un año y medio de duración, que fue seguido de otro año y medio para la execución y el análisis de los datos obtenidos, con la consecuente redacción de documentos pertinentes. La preparación incluyó el diseño del estudio, la elección y puesta a punto de las técnicas que serían usadas en la execución, la organización logística y la redacción de los procedimientos específicos referentes a las técnicas. Durante la planificación surgieron dudas conceptuales que se resolvieron con el diseño de 2 estudios menores que han sido incluidos: 1) la evaluación de la producción de autoanticuerpos en el suero de ratones vacunados con ruti® y 2) la detección de itbl durant el screening: evaluación de la influencia del tst sobre las respuestas inmunológicas medidas por tigra. El primer estudio demostró que la vacunación con ruti® no induce ana detectables en suero, pero que la infección por m.Tuberculosis por sí misma sí, independientemente del tratamiento administrado. La conclusión del estudi número 2 fue que en realizar el tst quince días antes de empezar el seguimiento de los voluntarios no se podía excluir su influencia sobre las respuestas inmunes medidas por tigra, incluso en individuos sanos. Los resultados obtenidos fueron suficientemente alarmantes como para decidir no incluir el tst en el screening del ensayo de fase 1. El proyecto original, la evaluación de la inmunogenicidad de ruti® en humanos, se ha incluido en la tesis como estudio 3. Llevado a cabo en el contexto de un ensayo clínico de fase 1, pretendía evaluar la inmunogenicidad de 4 dosis diferentes de la vacuna en individuos sanos. Testadas secuencialmente para poder detectar cualquier efecto adverso que pusiera en peligro la seguridad de los participantes, cada una de las dosis fue testada en 4 voluntarios sanos dentro de un grupo de 6 en que los otros dos recibieron placebo. La vacuna se administró dos veces, separadas por 28 días, y cada voluntario se siguió durante 6 meses. Dado que se desconocían los posibles efectos de ruti® en humanos y que la vacuna fue diseñada para el tratamiento de la itbl, se desconocía si la vacuna sería capaz de generar una respuesta específica contra m.Tuberculosis suficiente para poder ser detectada. Con el fin de averiguarlo, se incluyó un rango muy amplio de técnicas con dos finalidades: 1) evaluar el impacto de la vacunación sobre las respuestas inmunológicas y 2) determinar los ensayos que podrían ser más útiles en futuros estudios a incluir durante el desarrollo clínico de la vacuna. Los resultados de los ensayos que evaluaban la respuesta celular demostraron una tendencia dosis-respuesta en la mayoría de los casos, demostrando la dosis de 25µg de fcmtb como la más poliantigénica. La evaluación de la respuesta humoral demostró una pauta de incremento de anticuerpos igm frente antígenos de m.Tuberculosis con niveles de igg bajos, similar a la que existe en individuos contacto de pacientes tuberculosos. En cuanto a la relación entre los resultados de la evaluación de seguridad y la de inmunogenicidad, si bien los ea locales parecieron mantener cierta correlación con el ensayo de memoria, una respuesta inmunológica específica debida a la vacunación con ruti® no implicó una más alta incidencia de ea. Las conclusiones del trabajo serían que: 1) la vacuna ruti® es immunogénica en individuos sanos, 2) las respuestas immunológicas de tipo celular conseguidas en general seguieron una tendencia dosis-respuesta, obteniendo la respuesta más poliantigénica con la dosis de 25¿g de fcmtb; i 3) com a experiencia del estudio, recomendaríamos la inclusión en futuros estudios del desarrollo clínico los ensayos siguientes: a) la evaluación de la inmunidad celular mediante elispot frente ppd y los antígenos de m.Tuberculosis esat-6, 85b, i 16 i 38kda; b) el ensayo de memoria; i c) la evaluación de la respuesta humoral frente los mismos antígenos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Avaluació de la immunogenicitat de la vacuna ruti® en humans«
- Título de la tesis: Avaluació de la immunogenicitat de la vacuna ruti® en humans
- Autor: Cristina Vilaplana Massaguer
- Universidad: Autónoma de barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 11/11/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Pere Joan Cardona Iglesias
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Carlos rodrigo Gonzalo de liria
- Javier Martinez picado (vocal)
- (vocal)
- (vocal)