Tesis doctoral de Beatriz Herranz Sanchez
Muchas enfermedades cardiovasculares presentan disfunción endotelial, la cual se caracteriza por una disminución en la síntesis de óxido nítrico o en las respuestas vasculares a este. En estas enfermedades cardiovasculares, como hipertensión o aterosclerosis, tiene lugar también un intenso remodelado vascular y deposición de proteínas de matriz extracelular (mec). El factor de crecimiento transformante íY (tgf-íY) es un importante regulador de la síntesis y degradación de proteínas de mec en el remodelado vascular. La señalización mediada por integrinas es importante para la detección de las fuerzas hemodinámicas durante el remodelado vascular. En angiogénesis se producen cambios en la composición de la mec para permitir la correcta migración, proliferación y diferenciación de las células endoteliales. Nosotros sabemos que el no y la quinasa ligada a integrinas (ilk) participan en el proceso de angiogénesis y regulan adhesión, migración y proliferación celular. Estudiamos estas vías de señalización porque sabemos que son importantes para entender los mecanismos moleculares durante la remodelación vascular. El propósito de esta tesis es demostrar que el no podría modular la interacción entre la mec y el endotelio intefiriendo con el sistema del tgf íY y la señalización mediada por las integrinas e ilk. Además hipotetizamos que la interacción entre el endotelio y la mec en remodelación podría regula la síntesis de no y sus efectores intracelulares dando lugar a la disfunción endotelial que caracteriza a las enferemedades cardiovasculares. hemos encontrado que el no regula la expresión génica dependiente de tgf íY y su señalización a través de la vía del cmpc/pkg. El no disminuye la expresión del rnam del propio tgf íY y del colágeno tipo i. En la misma línea los ratones knockout de enos muestra niveles aumentados de tgf íY y colágeno i comparados con los ratones wild type. El no interfiere con la vía de señalización del tgf íY previniendo la translocación al núcleo de smad2/3. El no favorece la degradación de smad2 por la vía del proteasoma y disminuye su estabilidad metabólica. Por otro lado encontramos que el no también regula la actividad y expresión de ilk en células endoteliales. El no exógeno es capaz de nitrar ilk y propbablemente regula su actividad a través de este mecanismo. El no conduce a la disminución de los niveles de ilk y a una disminución de la capacidad de adhesión y migración celular. Finalmente hemos demostrado que la deleción de ilk en ratones cre-lox conduce a la fosforilación de enos de forma constitutiva y a fallos en la vasodilatación dependiente de endotelio. La deleción de ilk en células endoteliales de aorta (maec) de los ratones cre-lox impide la activación de enos después del tratamiento con vegf o ionófor de clacio (a23187). Además la mec es capaz de regular la actividad de enos en células endoteliales de aorta bovina (baec), por un mecanismo que implica la interacción física entre enos e ilk. La interacción es mayor en las baec crecidas en un sustrato fisiológico, el colágeno iv, que en colágeno i es cual es más abundante en los vasos remodelados patológicamente. estos resultados son importantes para un mejor entendimiento del mecanismo molecular de la disfunción endotelial y remodelado vascular, procesos presentes en muchas enfermedades cardiovasculares.
Datos académicos de la tesis doctoral «Bases moleculares de la remodelacion vascular: interacciones entre la matriz extracelular y el sistema del oxido nitrico«
- Título de la tesis: Bases moleculares de la remodelacion vascular: interacciones entre la matriz extracelular y el sistema del oxido nitrico
- Autor: Beatriz Herranz Sanchez
- Universidad: Alcalá
- Fecha de lectura de la tesis: 10/10/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Marta Saura Redondo
- Tribunal
- Presidente del tribunal: diego Rodríguez puyol
- Carlos Zaragoza sánchez (vocal)
- Marta Ruiz ortega (vocal)
- Mª piedad Ruíz torres (vocal)