Tesis doctoral de Jose Garcia Solano
Objetivos: 1.Comparar nuestra serie de cs con la serie más grande publicada previamente en la bibliografía. 2.Validar los criterios histológicos propuestos para el diagnóstico de los cs y comprobar que tipo de lesiones precursoras acompañan a los cs en la pieza quirúrgica. 3.Comparar la supervivencia de los pacientes con cs frente a los pacientes con cc a 5 años de seguimiento. 4. Comparar la incidencia de factores histológicos de valor pronóstico en el frente invasor de los cs frente a la incidencia de los mismos en los cc. 5. Comparar la expresión inmunohistoquímica (ihq) de las proteínas íY-catenina, e-cadherina, p-cadherina, laminina 5¿2 y smad4 en los cs frente a su expresión en los cc. 6. Comparar la frecuencia de mutaciones en kras, braf, estatus msi, y enzimas reparadoras de adn (mlh1, msh2, msh6 y mgmt) en los cs frente a los cc y un grupo de ccr msi-h esporádicos. metodología: este trabajo está basado en una serie de 85 cs y de 85 cc emparejados con los cs por edad, sexo, localización, grado histológico y estadio de dukes, diagnosticados en el servicio de anatomía patológica del hospital santa maría del rosell de cartagena durante los años 1995 a 2009. Se ha estudiado en estos dos grupos tumorales las características clínicopatológicas, supervivencia de los pacientes a 5 años de seguimiento, los factores histológicos de valor pronóstico como la gemación tumoral (gt), pseudofragmentos citoplasmáticos (psct), tipo de patrón de crecimiento tumoral y el infiltrado linfoide peritumoral, la expresión ihq de las proteínas relacionadas con la formación de la gt como la íY-catenina, e-cadherina, p-cadherina, smad4 y laminina 5¿2 y la preValencia de mutaciones kras y braf, estatus msi y la expresión ihq de las proteínas reparadoras de adn: mgmt, mlh1, msh2, msh6. resultados y conclusiones: 1. Nuestra serie de cs es la más grande publicada hasta la fecha y representa el 9,2% del total de ccr estudiados. 2. Hemos validado los criterios histológicos propuestos para el diagnóstico de cs. Los cs se acompañan con más frecuencia de pólipos serrados y tienen más frecuencia de carcinomas sincrónicos de tipo serrado que los cc confirmando la existencia de la ruta serrada colorrectal. 3. Los cs se diagnostican en estadios más avanzados y tienen peor supervivencia a los 5 años de seguimiento que los cc. 4. La incidencia de gt, psct, y escaso infiltrado linfoide peritumoral es significativamente más alta en los cs que en los cc. Una deficiente respuesta inmune en los cs puede ser la responsable de la elevada frecuencia de gt y psct y de su peor supervivencia con respecto a los cc. 5. La expresión inmunohistoquímica de las proteínas relacionadas con la gt en el cs es distinto al del cc en el frente invasor. La pérdida de expresión de e-caderina y de smad4 y la mayor expresión de ln-5¿2 en el cs confirman la mayor formación de gt y agresividad del cs frente al cc. La ruta wnt/íY-catenina no es la responsable de la formación de la gt en el cs a diferencia de los cc. 6. Los cs tienen diferente perfil mutacional, estatus msi y de expresión de proteínas reparadoras de adn que los cc y los ccr msi-h esporádicos. Dado que las mutaciones kras y braf pueden tener valor pronóstico y predictivo en los pacientes con ccr, la alta preValencia de las dos mutaciones en los cs (67% de los pacientes) podría explicar el mal comportamiento biológico de los cs. La mayor parte de los pacientes con cs no sería candidatos a las terapias anti-egfr. objectives: 1. Comparison of the demographic and clinicopathological features of our serrated adenocarcinoma (sc) series with those described for the previously largest series. 2. Validation of histological criteria for sc and identification of the type of precursor lesions presented in the same surgical specimens 3.Comparison of sc and conventional carcinoma (cc) in survival alter 5 years of follow-up. 4. Comparison of the incidence of histological features with prognostic value in the invasive front between cs and cc. 5. Comparison of the immunohistochemical expression of íY-catenin, e-cadherin, p-cadherin, laminin 5¿2 and smad4 between cs and cc. 6. Comparison of the frequency of mutation in kras, braf, microsatellite instablity (msi) and the expression dna repair enzymes (mlh1, msh2, msh6 y mgmt) between cs and cc and between cs and sporadic msi-h colorectal cancers. methods: this work is based on a series of 85 cs and 85 matched for age, gender, location, histological grade and dukes¿ stage diagnosed in the pathology department of santa maría del rosell university hospital during the period 1995-2009. The demographic and clinicopathological features of these two groups of tumors were studied as well as the incidence of histological factors of adverse prognosis such as tumor budding (tb), cytoplasmic pseudofragments (cyps), growth pattern and lymphoid peritumoral infiltrate, the immunohistochemical expression of proteins involved tb formation, (i.E. íY-catenin, e-cadherin, p-cadherin, laminin 5¿2 and smad4) and dna-repair (mgmt, mlh1, msh2, msh6) and the prevalence of mutations in kras and braf oncogenes and the occurrence of msi. results and conclusions: 1. Our series of sc is the largest published so far and sc represents 9.2% of the total studied colorectal carcinomas (crc). 2. The proposed histological criteria for sc diagnosis have successfully been validated. Scs present more frequently polyps of serrated morphology in the same surgical specimens and have higher occurrence of synchronic carcinoma with serrated histology thus confirming the existence of a serrated pathological continuum. 3. Css are more frequently diagnosed in advanced stages and have worse survival than ccs. 4. The incidence of tb, pscy, and the weak lymphoid peritumoral infiltrate is higher in sc than in cc confirming the adverse prognosis clinically observed. A deficient immune response may be responsible for the high incidence of tb and cyps. 5. The immunohistochemical expression of proteins associated with tb formation is different in the tumor front of sc compared to cc. E-cadherin and smad4 loss of expression and higher expression of laminin 5¿2 confirm the higher tb occurrence. In contrast to cc, the wnt/íY-catenin pathway does not seem to be responsible for the tb formation in sc. 6. Scs have different mutational profile, msi status and expression of dna repair proteins than cc and msi-h crcs. Given the prognostic and predictive value of kras/braf mutation testing the high percentage of mutations in kras/braf found in sc may explain the worse behaviour of sc and suggests a limited effect of anti-egfr therapies in these tumors.
Datos académicos de la tesis doctoral «Caracterización morfolígica, inmunohistoquímica y molecular del adenocarcinoma colorrectal del tipo serrado.«
- Título de la tesis: Caracterización morfolígica, inmunohistoquímica y molecular del adenocarcinoma colorrectal del tipo serrado.
- Autor: Jose Garcia Solano
- Universidad: Murcia
- Fecha de lectura de la tesis: 14/12/2012
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Pablo Conesa Zamora
- Tribunal
- Presidente del tribunal: vicente Vicente ortega
- diego Martinez parra (vocal)
- ricardo Gonzalez campora (vocal)
- Emilio Mayayo artal (vocal)