Tesis doctoral de Ana González Périz
En los últimos años se han hecho evidentes los efectos beneficiosos de los ácidos grasos omega-3 en un gran número de patologías. Se han propuesto varios mecanismos responsables de estos efectos protectores, no obstante, recientemente se han identificado dos nuevas familias de mediadores lipídicos bioactivos derivados de los ácidos grasos omega-3, denominadas resolvinas y protectinas, que han demostrado importantes efectos protectores y antiinflamatorios en varios modelos de daño experimental. por otro lado, tanto la enfermedad hepática crónica como la obesidad y sus complicaciones hepáticas presentan un componente inflamatorio clave para su desarrollo,por lo que teniendo en cuenta los efectos beneficiosos de los ácidos grasos omega-3 demostrados previamente en varias patologías inflamatorias, nuestra hipótesis de trabajo fue que los ácidos grasos omega-3 podían tener in papel protector tanto en la enfermedad hepática crónica, como en la obesidad y sus complicaciones asociadas. los objetivos de este trabajo fueron: i-) investigar los efectos de los ácidos grasos omega-3 en la inflamación hepática ii-) investigar los efectos de los ácidos grasos omega-3 sobre el tejido adiposo y las complicaciones hepáticas asociadas a la obesidad. para abordar nuestro primer objetivo procedimos a: 1.- Investigar los efectos hepatoprotectores de los ácidos grasos omega-3 sobre el daño genotóxico y el estrés oxidativo in vitro. 2.- Investigar in vivo los efectos de los ácidos grasos omega-3 sobre la necroinflamación hepática inducida por ccl4 en ratón. 3.- Monitorizar la generación hepática de mediadores lipídicos bioactivos derivados de los ácidos grasos omega-3. 4.- Investigar in vitro los efectos biológicos de los mediadores lipídicos bioactivos derivados de los ácidos grasos omega-3 en eventos clave para la patogénesis de la necroinflamación hepática, como el daño genotóxico, la producción de tnf-alfa y la activación del receptor nuclear ppargamma. en resumen, los resultados del primer estudio indican que la administración de una dieta enriquecida con ácidos grasos omega-3 conduce a la amplificación de la formación hepática de los derivados bioactivos 17-hdha y pd1, los cuales reducen el daño genotóxico y el estrés oxidativo en lo hepatocitos, así como marcadores clave de inflamación en los macrófagos. para abordar el segundo objetivo procedimos a: 1.- Investigar los efectos de los ácidos grasos omega-3 sobre la esteatosis hepática in vivo 2.- Investigar los efectos sensibilizadores a la insulina y sobre la expresión de adipoquinas de los ácidos grasos omega-3. 3.- Caracterizar el perfil de eicosanoides y mediadores lipídicos bioactivos derivados de los ácidos grasos omega-3, resolvinas y protectinas, en el tejido adiposo. 4.- Investigar la posible contribución de rve1 y pd1 en los efectos observados con los ácidos grasos omega-3 sobre la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina. en resumen, los resultados del segundo estudio indican que los ácidos grasos omega-3 atenúan la esteatosis hepática, mejoran la tolerancia a la insulina, aumentan la expresión de genes sensibilizadores a la insulina en el tejido adiposo y el hígado, aumentan la expresión de adiponectina en el tejido adiposo, activan la proteína ampk e incrementan la formación de resolvinas y protectinas en el tejido adiposo. Además, rve1 y pd1 reproducen los efectos beneficiosos de sus precursores omega-3 sobre la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina. las conclusiones de esta tesis son las siguientes: 1.- Los ácidos grasos omega-3 protegen a los hepatocitos del daño genotóxico y del estrés oxidativo. 2.- Los ácidos grasos omega-3 disminuyen la necroinflamación hepática y la degeneración hidrópica de los hepatocitos inducidas por ccl4. 3.- Los ácidos grasos omega-3 inhiben la expresión de cox-2 y 5-lo, así como la formación de pge2 4.- Los ácidos grasos omega-3 atenúan la esteatosis hepática en ratones obesos. 5.- Los ácidos grasos omega-3 mejoran la tolerancia a la insulina e inducen la expresión de genes sensibilizadores a la insulina en el tejido adiposo y el hígado de ratones obesos. 6.- Los ácidos grasos omega-3 inducen la expresión génica y proteica de la adiponectina, sin modular la expresión de las adipoquinas proinflamatorias resistina, mcp-1, tnf-alfa e il-6. 7.- Los ácidos grasos omega-3 activan la proteína ampk en el tejido adiposo y el músculo en ratones obesos. 8.- Los ácidos grasos omega-3 son transformados a los mediadores lipídicos bioactivos 17-hdha y pd1 en el hígado, y 17-hdha, rvd1 y pd1 en el tejido adiposo de ratón. 9.- El 17-hdha protege a los hepatocitos del daño genotóxico, del estrés oxidativo, reduce la liberación de tnf-alfa en macrófagos y activa ppargamma. 10.- Rve1 reduce la esteatosis hepática y la presencia de macrófagos en el hígado y aumenta la expresión génica de adiponectina y otros factores sensibilizadores a la insulina en el tejido adiposo de ratones obesos. 11.- Pd1 induce la expresión de adiponectina en explantes de tejido adiposo de ratón obeso a niveles similares a los de la rosiglitazona. en conjunto, estos resultados indican que los ácidos grasos omega-3 ejercen efectos protectores en la inflamación hepática y las complicaciones asociadas a la obesidad, como la resistencia a la insulina y la esteatosis hepática. Estos efectos beneficiosos están mediados, en parte, por la síntesis de resolvinas y protectinas, unos mediadores lipídicos bioactivos de reciente caracterización.
Datos académicos de la tesis doctoral «Efectos protectores de los ácidos grasos omega-3 en el hígado y en el tejido adiposo«
- Título de la tesis: Efectos protectores de los ácidos grasos omega-3 en el hígado y en el tejido adiposo
- Autor: Ana González Périz
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 09/07/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Joan Claria Enrich
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Juan Carlos Laguna egea
- gerard Bannenberg (vocal)
- (vocal)
- (vocal)