Tesis doctoral de María Arcos Segura
Introducción: el dolor neuropático se presenta como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial, la cual provoca cambios fisiopatológicos en el sistema nervioso periférico y central, importantes para el establecimiento de la hiperexcitabilidad neuronal y sensibilización central observadas en este tipo de dolor. El conocimiento de dichos cambios, puede atribuirse al desarrollo de modelos experimentales, como el modelo de constricción crónica del nervio ciático (lcc) de bennet y xie, el utilizado por nosotros en este estudio. en el manejo terapéutico del dolor neuropático, se han utilizado diferentes fármacos, orientados a los mecanismos fisiopatológicos implicados. Entre ellos, se encuentra la gabapentina, que se une a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio voltaje dependientes, cuyo número está aumentado por la sensibilización central que se produce en este tipo de dolor; y también, agentes antioxidantes, que atrapan especies reactivas de oxígeno (ros) y radicales libres producidos en las células nerviosas, responsables del daño celular por peroxidación lipídica. Entre las enzimas antioxidantes está la superóxido dismutasa (sod), que convierte el radical superóxido en peróxido de hidrógeno, y la catalasa, que convierte este último en agua y oxígeno. Por ello, partiendo de la participación de los canales de calcio voltaje dependientes, así como de las especies reactivas de oxígeno, en los mecanismos fisiopatológicos del dolor neuropático, hemos establecido la siguiente hipótesis de trabajo. hipótesis: la administración de gabapentina y de sustancias antioxidantes de forma preventiva, a dosis bajas, tiene efecto analgésico si se realiza antes de provocar la lesión nerviosa, en un modelo experimental de dolor neuropático en ratas. objetivos: 1. Valorar el efecto analgésico de la administración aislada de gabapentina (100 mg/kg/día), sod (100 u/kg/día) y catalasa (50.000 u/kg/día), vía intraperitoneal (i.P.), Durante 3 días consecutivos; antes o después, de provocar la lcc del nervio ciático. 2. Valorar el efecto analgésico de la administración conjunta de gabapentina con sod, y de gabapentina con catalasa. 3. Valorar el efecto analgésico de los tres fármacos administrados a la vez. 4. Evaluar el grado de hipersensibilidad mecánica y térmica. 5. Evaluar los posibles efectos secundarios de los tratamientos. 6. Evaluar los resultados histopatológicos de los nervios lesionados. material y método: hemos realizado un estudio prospectivo, randomizado, a doble ciego, utilizando 96 ratas wistar con edades y peso similares, y aprobado por el comité ético de experimentación animal de la universidad de Valencia. La neuropatía fue inducida por la lcc del nervio ciático izquierdo de las ratas, anestesiadas con ketamina 75 mg/kg más medetomidina 0,25 mg/kg vía i.P. Los animales fueron distribuidos en trece grupos: el control no recibió ningún fármaco a pesar de la lcc, seis grupos recibieron los fármacos tres días antes de la lesión (ga, soda, ca, ga+soda, ga+ca, ga+soda+ca) y otros seis (gd, sodd, cd, gd+sodd, gd+cd, gd+sodd+cd) tres días después de la misma. Los días de estudio, siendo el día cero el día de la lesión nerviosa, fueron los días -3, -2, -1, 1, 2, 3, 7, 15 y 30. La hipersensibilidad mecánica fue valorada con un dynamic plantar aesthesiometer, aplicando un estímulo táctil en la superficie media plantar de pata trasera de la rata y midiendo en gramos el reflejo de retirada. La hipersensibilidad térmica fue valorada con un hot plate analgesia meter, calentado a 50º ± 1ºc, midiendo en segundos, el reflejo de retirada de cada pata trasera desde la superficie de calor. Las mediciones de los umbrales mecánicos y térmicos se realizaron los nueve días descritos antes. Para ver si los tratamientos producían sedación e interferían con los cambios de postura y reflejos de enderezamiento de los animales, utilizamos un sistema de puntuación propuesto por devor y zalkind; también observamos cambios de conducta, tróficos y cutáneos secundarios a la neuropatía. Al mes y tras las correspondientes valoraciones, procedimos a la toma de muestras de los nervios ciáticos en cada uno de los grupos, para realizar el estudio histopatológico. resultados: en la hipersensibilidad mecánica, la gabapentina antes de la lesión (ga) tiene efecto preventivo, y su asociación con sod y catalasa, no potencia su acción. Después de la lesión nerviosa (gd), no mejora respecto al grupo control. Además, sod y catalasa, solas o en combinación con g, no muestran diferencias significativas respecto al control. El sexo influye en la respuesta mecánica, siendo los umbrales más altos en los machos con diferencias significativas respecto a las hembras. en la térmica, el grupo gd+sodd+cd presenta los umbrales térmicos más altos, y a largo plazo, la asociación de gd+sodd+cd y ga+soda+cd, presenta diferencias significativas respecto al grupo control. No hay diferencias por sexo. los grupos con gabapentina, tenían un efecto sedante a las 2 horas de su administración. Los resultados histopatológicos mostraron una degeneración axonal walleriana, más acentuada en el grupo control y con menos lesiones en el grupo ga. conclusiones: 1. El modelo experimental utilizado, se ha mostrado útil y eficaz. 2. La gabapentina administrada preventivamente y de forma aislada, se muestra eficaz en el control de la hipersensibilidad mecánica, pero no en la térmica. La adición de sod y catalasa, no evidencia una potenciación del efecto anterior. 3. Sod y catalasa, a las dosis administradas y de forma aislada, no mejoran ni la hipersensibilidad mecánica, ni la térmica. 4. La asociación de gabapentina, sod y catalasa, tanto si el régimen es anterior o posterior a la lesión nerviosa, muestra una eficacia significativa en la hiperalgesia térmica a largo plazo. 5. El sexo de los animales influye en la hipersensibilidad mecánica. 6. La gabapentina posee efectos sedativos a las dos horas de su administración, independientemente de que se asocie o no a antioxidantes. 7. La degeneración axonal walleriana es la lesión histopatológica evidenciada.
Datos académicos de la tesis doctoral «Eficacia de la administración de antioxidantes, solos y en combinación con gabapentina, en un modelo experimental de dolor neuropático en ratas.«
- Título de la tesis: Eficacia de la administración de antioxidantes, solos y en combinación con gabapentina, en un modelo experimental de dolor neuropático en ratas.
- Autor: María Arcos Segura
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 18/02/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José María Palanca San Francisco
- Tribunal
- Presidente del tribunal: clemente Muriel villoria
- Francisco Javier Romero gomez (vocal)
- María José Sánchez ledesma (vocal)
- raimundo Carlos garcia (vocal)