Tesis doctoral de María na Rickmann Ashwell
Introducción: la pancreatitis crónica es una enfermedad multifactorial que cursa con atrofia glandular, fibrosis y dolor en la mayoría de los casos. Las principales células efectoras de la fibrosis pancreática son las células estrelladas del páncreas (ceps). Su cultivo in vitro permite el estudio de estas células en el estado activado que es como se encuentran en la fibrosis pancreática. Actualmente el tratamiento de la fibrosis pancreática se limita a paliar los síntomas y las complicaciones. Una estrategia terapéutica prometedora es la inducción de muerte celular programada en las ceps en estado activo una vez reparada la lesión pancreática. Si estas células persisten en su fenotivo fibroblástico, se produce la fibrosis pancreática. En modelos animales de pancreatitis crónica, se ha descrito que el tratamiento con vitamina e logra disminuir la formación de fibrosis (gómez et al, 2004). La vitamina e es un potente antioxidante natural liposoluble que incluye ocho moléculas con características estructurales y funcionales algo diferentes: alpha, beta, gamma y delta tocoferol, y alpha, beta, gamma y delta tocotrienol. La mayoria de los estudios con la vitamina e se han limitado a los efectos del isómero alpha-tocoferol, que es la forma más popular de la vitamina e, estos estudios han demostrado un tímido efecto anticancerígeno que no está libre de controversias. Más recientemente, los tocotrienoles han emergido como moléculas con mayor poder antioxidante y propiedades anticancerígenas y proapoptóticas más potentes. Estas propiedades se consideran independientes de sus efectos antioxidantes. Ya que las células estrelladas del páncreas comparten ciertas características con las células transformadas, es de esperar que los tocotrienoles tengan un efecto citotóxico en estas células. objetivos: determinar el efecto de los tocotrienoles como inductores de muerte celular programada en células estrelladas pancreaticas en estado activo, y caracterizar el efecto pro-citotóxico de los tocotrienoles en estas células. resultados: los tocotrienoles (a diferencia del alpha-tocoferol) indujeron un programa completo de muerte celular programada en las células estrelladas del páncreas. Este programa esta caracterizado por la inducción de disfunción mitocondrial, autofagia, apoptosis dependiente de caspasas y necrosis, por este orden. Estos efectos citotóxicos no se observaron en ceps en estado quiescente (fenotipo en el que se encuentran en el páncreas normal) ni en células acinares, indicando que los tocotrienoles carecen de efecto tóxico en células no transformadas. El bloqueo de la apertura del mptp (poro mitocondrial de transición), con ciclosporina a (csa) pero no la inhibición de caspasas, previene la autofagia, la apoptosis y necrosis de ceps activas inducida por tocotrienoles, indicando la implicación del mptp en el efecto de los tocotrienoles. Alpha-tocoferol y q10 (ubiquinona), dos moléculas con propiedades antioxidantes de estructura similar a tocotrienol, pero no otros antioxidantes retrasaron la disfunción mitocondrial, apoptosis y autofagia en ceps tratadas con tocotrienoles, de manera similar a csa y nim811, dos inhibidores de la apertura del mptp. Ensayos de competición a varias dosis de gamma-tocotrienol con moléculas análogas a q10 indican un posible efeto competitivo del tocotrienol con la ubiquinona, componente importante de la cadena de transporte de electrones mitocondrial, ya que los análogos de ubiquinona desplazan la curva de gamma tocotrienol hacia un efecto menor a nivel de muerte celular y disfunción mitocondrial. El aumento de la autofagia en respuesta a tocotrienoles no es a expensas de una mayor degradación de las mitocondrias disfuncionales (mitofagia), ni a un bloqueo en el flujo autofágico. El bloqueo del flujo autofágico en células tratadas con tocotrienoles provocó una disminución en la muerte celular en respuesta a tocotrienoles, indicando que la autofagia que se observa en respuesta a tocotrienoles esta desempeñando un papel en el repertorio de los efectos citotóxicos que la acompañan. Por último, se observó que los tocotrienoles tambien inducen la formación de dimeros de bax, y que estos estan implicados en la inducción de apoptosis pero no en la autofagia, en ceps activas. conclusión: en base a las anteriores resultados podemos sugerir que los tocotrienoles, son buenos candidatos para su uso en el tratamiento de enfermedades fibroinflamatorias crónicas, como la pancreatitis crónica.
Datos académicos de la tesis doctoral «Estudio de los tocotrienoles como inductores de muerte programada en las células estrelladas del páncreas.«
- Título de la tesis: Estudio de los tocotrienoles como inductores de muerte programada en las células estrelladas del páncreas.
- Autor: María na Rickmann Ashwell
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 29/06/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Eva C. Vaquero Raya
- Tribunal
- Presidente del tribunal: adela Mazo sanchez
- miquel Vila bover (vocal)
- (vocal)
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