Tesis doctoral de Elena Garcia Arias-salgado
La tromboastenia de glanzmann es una enfermedad hereditaria caracterizada por un defecto cuantitativo o funcional del receptor plaquetario de fibrinogeno (gpiib/iiia). Por ello, nos ha servido de modelo para ampliar los conocimientos acerca de este receptor. Hemos estudiado cinco familias de pacientes con diagnostico clinico de tromboastenia de glanzmann, en las cuales hemos hallado cuatro nuevas mutaciones, todas ellas localizadas en la subunidad gpiib. El analisis cuantitativo del rnam de gpiib y gpiiia en plaquetas y el estudio funcional de las mutaciones halladas demuestran que los mecanismos moleculares responsables de la falta de expresion y/o funcion de complejos gpiib/iiia han sido: ausencia de rnam, incapacidad de la subunidad mutada para formar heterodimeros, alteracion en la velocidad de transito y/o ensamblaje en la membrana plasmatica de complejos gpiib/iiia, alteración de los mecanismos de señalización intracelular. hemos demostrado que la disponibilidad de rnam de gpiib es limitante para la expresión superficial de receptores gpiib/iiia. Tambien observamos que la disminución en la tasa de expresión de gpiib/iiia en mutaciones heterocigotas puede ser debida a un efecto «dominante negativo» de las formas mutadas de estas proteinas o el resultado de interacciones anomalas con chaperonas del reticulo endoplasmatico. realizamos estudios de mutagenesis especifica como metodo experimental para establecer una correlacion precisa entre estructura y función de estas proteinas. Los resultados obtenidos nos permiten afirmar: (a) el puente disulfuro intracateriano 674-687 de gpiib es esencial para mantener una tasa de expresion superficial de gpiib/iiia normal. (B) la carga negativa del residuo 324 e de gpiib es fundamental para la correcta formacion de heterodimeros con gpiia. (C) los segmentos transmembranar y citoplasmico de gpiiia son imprescindibles para la expresión de gpiib/iiia. (D) la deleción de los residuos 616-69
Datos académicos de la tesis doctoral «Fisiopatología del receptor plaquetario de fibrinogeno«
- Título de la tesis: Fisiopatología del receptor plaquetario de fibrinogeno
- Autor: Elena Garcia Arias-salgado
- Universidad: Complutense de Madrid
- Fecha de lectura de la tesis: 24/05/2001
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Roberto Parrilla Sanchez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Juan Luis Tamargo menéndez
- consuelo Gonzalez moncloa (vocal)
- Jose-carlos garcia-borou Martinez José Carlos (vocal)
- german Rivas caballero (vocal)