Tesis doctoral de Nerea Ruiz Sacedon
Introducción el nacimiento de un recién nacido a término sano depende fundamentalmente de un desarrollo placentario normal que permita un aporte de 02 y nutrientes desde la madre al feto. Durante el embarazo, para el desarrollo placentario y fetal, se requiere la formación de vasos sanguíneos y es en este momento cuando los procesos de vasculogénesis y angiogénesis adquieren una gran importancia. hoy en día se conocen múltiples factores reguladores implicados en los dichos procesos. Entre ellos encontramos la familia vegf formada por 5 componentes: el vegf-a, vegf-b, vegf-c, vegf d y el factor de crecimiento placentario (pigf). estos factores traducen sus señales mediante la unión a sus receptores transmembrana específicos, el vegfr1 y 2. Su unión activa una serie de proteínas que inducen la proliferación celular, la migración y la formación de vasos sanguíneos. El vegfr1 tiene una forma soluble que actúa de forma fisiológica como un inhibidor del vegf y del pigf. el vegf-a es el principal regulador de la angiogénesis durante el crecimiento placentario y embriogénesis. Existe 7 isoformas de vegf que proceden de patrones diferentes de unión de su rnam (vegf 121, vegf 145, vegf165, vegf 183, vegf 189 y vegf 206), siendo el vegf-121 y el vegf-165 las 2 isoformas más predominantes e importantes en los procesos de angiogénesis. su expresión está regulada por diferentes factores entre los que encontramos la hipoxia. El aporte reducido de 02 en los tejidos supone un estímulo para la liberación de los factores angiogénicos. dos patologías en gestaciones humanas, la preeclamspia y el retraso de crecimiento restringido (cir) constituyen modelos de hipoxia debidos a insuficiencia placentaria. En ambas situaciones, parece existir una alteración de la invasión trofoblástica de las arterias espirales. Este fenómeno también se observa en gestaciones gemelares que presentan discrepancia ponderal entre los fetos. la discrepancia ponderal entre gemelos se define como una diferencia entre los pesos fetales superior al 20 o 25%, según autores. Afecta al 15% de las gestaciones gemelares, y sabemos que conforme la discrepancia se hace más acusada se incremente la mortalidad perinatal, siendo por ello importante su estudio y manejo. hipótesis por lo expuesto anteriormente, nos planteamos la hipótesis de que si los fetos hipóxicos aumentan los niveles de vegf aumentando la angiogénesis para compensar dicha hipoxia, la determinación del sistema vegf en plasma materno podría ser un marcador bioquímico de compromiso fetal. objetivos el objetivo principal del estudio es evaluar la producción, secreción y expresión del sistema vegf materno en gestaciones gemelares con fetos concordantes y discrepantes, y valorar si este, podría ser un indicador de hipoxia fetal en las mismas. Otros objetivos son el estudio de la asociación del sistema vegf con los parámetros objetivos que nos informan del bienestar fetal anteparto (ovf vasos fetales) e intraparto (eab, peso fetal, peso placentario y test de apgar) y la relación de este sistema en el binomio feto-materno. material y métodos hemos diseñado un estudio observacional prospectivo de casos-controles que ha incluido 64 gestaciones gemelares bicoriales-biamnióticas (13 casos y 51 controles definiendo la discrepancia ponderal como una diferencia entre gemelos 25%, y 21 casos y 43 controles si hablamos de una discrepancia 20%) en ellas hemos determinado el sistema vegf en plasma materno a lo largo de la gestación y en los vasos fetales en el momento del parto, así como la expresión placentaria del mismo. Por otra parte, hemos medido las ovf de los vasos fetales a lo largo de la gestación y valorado los parámetros de bienestar fetal en el momento del parto. resultados antes de valorar si existen diferencias entre los distintos componentes del s. Vegf entre gestaciones normales y discrepantes, estudiamos las variaciones del s. Vegf y las semanas de gestación ya que nuestro objetivo es valorar si es útil como marcador de hipoxia fetal crónica. Vemos que existe una correlación significativa y positiva entre las semanas de gestación y el sflt-1 (conforme avanza la gestación aumentan los niveles de sflt-1, siendo máximos en el momento del parto). Semejantes resultados se obtiene cuando la discrepancia entre gemelos era 20%. En general vemos que todos los componentes del sistema vegf son menores en las gestaciones discrepantes, siendo estadísticamente significativa la diferencia cuando hablamos del vegf libre y total. Por último, al comparar las diferencias el sistema vegf en los vasos fetales y la expresión placentaria del vegf, no se observaron diferencias ni al estudiar los gemelares de forma global ni al comparar el feto de mayor y menor peso. al analizar los parámetros que valoran el bienestar fetal ante e intraparto, vemos que los vasos umbilicales en los fetos discrepantes muestran mayores resistencias (ir: 0,7 0,1 vs 0,6 0,1; ip: 1,4 0,6 vs 1,1 0, p < 0,001) y menores ccp con respecto a los concordantes (ir: 1,1 0,3 vs 1,1 0,2; ip: 1,2 0,6 vs 1,7 0, 5 p < 0,003 y p< 0,004 respectivamente), así como valores de ph en arteria umbilical (p<0,01). al analizar en conjunto en las gestaciones gemelares la relación entre el sistema vegf materno y fetal y las ovf en los vasos maternos y fetales, vemos que anteparto existe una correlación significativa y negativa entre el sflt-1 en plasma materno y las ovf en arteria umbilical (ir r = - 0,20; ip r = - 0,18, p < 0.05, n = 160) y positiva con el ccp (ip r = 0,21,p< 0,005). Intraparto ocurre lo mismo, observándose también una correlación significativa y positiva con el eb en arteria umbilical (r= 0.24, p<0.01) y el apgar al minuto (r= 0.19, p<0.05). en el feto, encontramos niveles mayores de sflt-1 en arteria umbilical a menores ph fetales (r = -0,28, p< 0,01). No se observa correlación entre la expresión placentaria del vegf y las ovf maternas ni fetales, ni tampoco con el resto de parámetros que valoran el bienestar fetal. al analizar el sistema vegf en el binomio feto-materno, vemos que las concentraciones de vegf libre y total son superiores en los fetos, en cambio el sflt-1 es superior en el compartimento materno (p <0,001). por último, observamos que todos los componentes del sistema vegf materno se correlacionan con sus homólogos en los vasos fetales de forma significativa y positiva no observándose asociación con el sistema vegf placentario. conclusiones la determinación del sistema vegf en plasma materno a lo largo de la gestación no nos ayuda a diferenciar entre las gestaciones gemelares concordantes y discrepantes, tampoco es útil para el diagnóstico de la hipoxia fetal. Sin embargo, el estudio de las ovf en los vasos fetales es una herramienta útil en las gestaciones gemelares así como el estudio del eab al nacimiento para valorar el compromiso fetal. los niveles de sflt -1 en arteria umbilical fetal se correlacionan con el ph en arteria fetal al nacimiento, lo que sugiere su papel en el mecanismo de adaptación fetal a la hipoxia.
Datos académicos de la tesis doctoral «La hipoxia fetal valorada mediante metodos objetivos y su relacion con el factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf) en gestaciones gemelares«
- Título de la tesis: La hipoxia fetal valorada mediante metodos objetivos y su relacion con el factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf) en gestaciones gemelares
- Autor: Nerea Ruiz Sacedon
- Universidad: Universitat de valéncia (estudi general)
- Fecha de lectura de la tesis: 25/06/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Alfredo Perales Marín
- Tribunal
- Presidente del tribunal: lorenzo Abad Martinez
- alfonso Herruzo nalda (vocal)
- Carlos Simón vallés (vocal)
- Antonio Gonzalez gonzalez (vocal)