Tesis doctoral de Angeles Gomez Martinez
Uno de los mayores retos que presenta el tratamiento del cáncer es la aparición del denominado fenotipo de resistencia a múltiples fármacos o fenotipo mdr. La glicoproteína-p (pgp), codificada en homo sapiens por el gen mdr1, es capaz de expulsar de la célula un amplio espectro de compuestos no relacionados estructuralmente entre sí, confiriendo fenotipo mdr. Dentro del arsenal terapéutico que se emplea en la actualidad destaca la reciente aplicación de los inhibidores de desacetilasas de historias (ihdacs). Estos compuestos actúan principalmente influyendo en la regulación de la expresión génica. Los objetivos iniciales del presente trabajo consistieron en la caracterización del efecto de los ihdacs, como la tricostatina a (tsa), sobre líneas celulares de adenocarcinoma humano de colon, tumor que presenta altos niveles de quimiorresistencia intrínseca. el desarrollo de los objetivos iniciales puso de manifiesto que tsa afecta a la proliferación e induce apoptosis en las líneas celulares de adenocarcinoma de colon ht-29, ht-29/m6 y sw620. Puesto que los ihdacs tienen la capacidad de modular la expresión génica, se caracterizo, además, el efecto de tsa sobre la expresión de pgp. Los resultados indicaron que, aunque tsa aumenta los niveles de arnm del gen mdr1, la proteína correspondiente, pgp, no se expresa en estas líneas celulares. Esta discrepancia entre niveles de arnm de mdr1 y proteína pgp dio lugar al estudio de la regulación postranscripcional del gen mdr1. Concluyendo que el arnm de mdr1 de las líneas celulares de adenocarcinoma humano de colon está sometido a un bloqueo traduccional que impide la expresión de la proteína. Análisis posteriores demostraron que el arnm de mdr1 de estas líneas celulares es más corto en su región 5 no traducida que el de las líneas celulares que expresan la proteína pgp, como por ejemplo la línea celular de eritroleucemia humana k562/adr, que posee un fragmento adicional de unos 285 nucleótidos. Dicho fragmento adicional en la región 5 utr del arnm confiere, por tanto, una mayor estabilidad al arnm, además de una mayor eficiencia traduccional, resultando en la expresión de proteína pgp activa. la diferencia entre ambos tipos de transcritos se explica por la utilización alternativa de los dos promotores que regulan la transcripción del gen mdr1, los promotores usp (upstream promoter) y dsp (downstream promoter), generando el promotor usp el arnm de mayor longitud. el desarrollo del trabajo pone de manifiesto el efecto diferencial de tsa sobre la transcripción del gen mdr1 en distintos modelos celulares. Tsa regula de forma distinta los promotores del gen mdr1, aumentando los niveles de arnm de mdr1 cuando se utiliza el promotor dsp, que no da lugar a proteína, y disminuyendo los niveles de arnm de mdr1 cuando se utiliza el promotor usp, que es el que da lugar a proteína pgp activa. como conclusión general del trabajo se puede afirmar que la regulación del gen mdr1 es un complejo proceso que comprende tanto mecanismos transcripcionales como postranscripcionales, que incluyen la estabilización del arnm y la regulación de la traducción de la proteína.
Datos académicos de la tesis doctoral «Mecanismos moleculares de la expresion del gen mdr1 en lineas celulares de cancer. papel de los inhibidores de desacetilasas de histonas«
- Título de la tesis: Mecanismos moleculares de la expresion del gen mdr1 en lineas celulares de cancer. papel de los inhibidores de desacetilasas de histonas
- Autor: Angeles Gomez Martinez
- Universidad: Miguel hernández de elche
- Fecha de lectura de la tesis: 16/05/2007
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Miguel Saceda Sanchez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: José Antonio Ferragut rodriguez
- Francisco Javier Lacueva gomez (vocal)
- rosario Perona abellon (vocal)
- Francisco Gamarro conde (vocal)