Tesis doctoral de Samuel García Pérez
La artritis reumatoide (ar) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a las articulaciones periféricas y cursa con dolor, edema y, en muchos casos, incapacidad funcional, consecuencia de la destrucción progresiva del cartílago y hueso de las articulaciones afectas. Se caracteriza por hiperplasia de los sinoviocitos residentes e infiltración de células inflamatorias entre las que se incluyen linfocitos, células dendríticas y monocitos. Los sinoviocitos y las células inflamatorias secretan interleuquinas, quemoquinas, moléculas de adhesión y metaloproteasas que perpetúan la inflamación y destruyen las estructuras articulares. Además, la resistencia a la apoptosis observada en los sinoviocitos reumatoides también se ha implicado en la hiperplasia sinovial y en la destrucción articular. (parp-1) es una proteína nuclear de 113 kda implicada en el mantenimiento de la integridad del genoma. Parp-1 detecta roturas en el adn producidas por agentes genotóxicos y sintetiza y transfiere unidades de adp-ribosa a proteínas aceptoras implicadas en el metabolismo del adn y de la estructura de la cromatina, modificando sus funciones y modulando de este modo la reparación del adn y la supervivencia celular. Además de su papel en el mantenimiento de la integridad genómica, en los últimos años numerosos estudios han mostrado el papel de parp-1 en procesos inflamatorios. Se ha observado en estudios con ratones deficientes en parp-1 y estudios con inhibidores farmacológicos que la ausencia de esta proteína protege frente a distintas patologías inflamatorias como shock endotóxico, diabetes inducida por estreptozotocina, uveitis, colitis y asma. Por otro lado, numerosos estudios han mostrado el papel de parp-1 en la apoptosis. por todo ello, en este trabajo se ha analizado el papel de parp-1 en la patogenia de la artritis reumatoide. en primer lugar, se analizó el papel de parp-1 en un modelo murino de artritis utilizando ratones deficientes en parp-1. Los resultados obtenidos mostraron una disminución de la severidad de la artritis en los ratones parp-1 deficientes. El mecanismo responsable de este fenotipo fue la disminución de la producción de la citoquina pro-inflamatoria il-1íY y de la quemoquina mcp-1 observada en los ratones deficientes en parp-1. posteriormente, se analizó el papel de parp-1 en la producción de mediadores inflamatorios y en la proliferación de sinoviocitos reumatoides estimulados con tnf-¿. Los resultados encontrados mostraron que la inhibición farmacológica y la supresión de parp-1 (mediante arn de interferencia) redujeron la expresión de il-6, il-8, rantes, mcp-1 y mmp-3 y la proliferación en los sinoviocitos reumatoides. El estudio de los mecanismos moleculares implicados mostró una disminución de la actividad de la proteína kinasa jnk y una reducción de la capacidad de los factores de transcripción nf-¿b y ap-1 para unirse a sus secuencias consenso. por último, se analizó el papel de parp-1 en la apoptosis mediada por fas de los sinoviocitos reumatoides. Los resultados mostraron que la supresión de parp-1 disminuyó la apoptosis inducida por fas de los sinoviocitos reumatoides, debido probablemente al incremento de la expresión de la proteína anti-apoptótica flip-s y al aumento de la actividad de la vía de supervivencia akt-gsk. Además, la supresión de parg, que es la enzima que degrada los polímeros de poly adp-ribosa, no afectó a la apoptosis inducida por fas en los sinoviocitos reumatoides. en resumen, el conjunto de resultados de esta tesis indican que parp-1 puede ser considerado como una nueva diana terapéutica, identificada en un modelo murino de artritis y validada en un sistema experimental in vitro con sinoviocitos de pacientes con ar. En concreto, la inhibición de esta proteína redujo la respuesta inflamatoria y la proliferación mediada por tnf-¿ en los sinoviocitos reumatoides. Sin embargo, no incrementa la tasa de apoptosis en estas células, indicando que la menor hiperplasia sinovial observada en los ratones parp-1 deficientes se debe probablemente al control de la proliferación.
Datos académicos de la tesis doctoral «Papel de la poly (adp-ribosa) polimerasa-1 en la fisiopatogenia de la artritis reumatoide«
- Título de la tesis: Papel de la poly (adp-ribosa) polimerasa-1 en la fisiopatogenia de la artritis reumatoide
- Autor: Samuel García Pérez
- Universidad: Santiago de compostela
- Fecha de lectura de la tesis: 28/09/2009
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Carmen Conde Muro
- Tribunal
- Presidente del tribunal: fernando Dominguez puente
- fº Javier Oliver pozo (vocal)
- José Yelamos lopez (vocal)
- María José Lopez armada (vocal)