Tesis doctoral de Raquel Horrillo Saura
Los eicosanoides son los mediadores lipídicos inflamatorios más potentes i juegan un papel clave en diversos procesos fisiológicos y patológicos modulando la iniciación, progresión y resolución de la inflamación. Por este motivo, en la presente tesis se ha investigado el papel de las dos vías mayoritarias de formación de eicosanoidse, la via de la cox-2 y la de la 5-lo, en dos tejidos claves para la homeostasis corporal: el tejido hepático y el tejido adiposo. los objetivos del presente trabajo fueron: 1) investigar los efectos de la inhibición simultanea de las vías de la 5-lo y la cox-2 en la inflamación y daño hepático, y evaluar si esta inhibición proporciona una eficacea antiinflamatoria superior en nuestro modelo experimental. 2) investigar los efectos de la vía de la 5-lo sobre la inflamación del tejido adiposo y la disfunción lipídica en la obesidad, y si su inhibición puede representar una potencial estratégia terapéutica. para conseguir nuestro primer objetivo se procedió a: 1.Investigar los efectos sobre la inflamación y la fibrosis hepí tica de la administración de un inhibidor selectivo de la cox-2, sc-236, y de un inhidor de la 5-lo de tipo no redox, cj-13,610, solos o en combinación, a ratones inducidos a daño hepí tico mediante ccl4. 2.Estudiar los efectos de la inhibición farmacológica de la cox-2 a ratones genéticamente deficientes para la 5-lo sometidos a daño hepático. 3.Evaluar la capacidad inhibitoria de estos compuestos en macrófagos, el principal tipo inflamatorio en el hígado. 4. Investigar los efectos de inhibidores y antagonistas de esta vía sobre la inflamación en macrófagos murinos. para conseguir nuestro segundo objetivo se procedió a: 1.Caracterizar la via de la 5-lo en el tejido adiposo y su modulación con la obesidad. 2.Evaluar los efectos de los lt sobre la inflamación en el tejido adiposo con experimentos ex vivo con explantes. 3.Estudiar si la vía de la 5-lo modula el metabolismo de los ácidos grasos libres. 4.Investigar el efecto de la vía de la 5-lo en ratones inducidos a la obesidad con una dieta rica en grasa mediante la administración de un inhibidor de la flap. los estudios llevados a cabo durante esta tesis indican que: 1. La inhibición de la cox-2 con sc-236, la de la 5-lo con cj-13,6210 o la combinación de ambos inhibidores disminuye la fibrosis hepática e induce la apoptosis en células hepáticas no parenquimales de ratones tratados con ccl4. 2. La inhibición simultanea de las dos vías reduce el daño necroinflamatorio hepí tico a ratones tratados con ccl4. 3. La administración de sc-236 a ratones deficientes para la 5-lo tratados con ccl4 reduce el daño necroinflamatorio y la expresión hepática de mcp-1. 4. En macrí²fags en cultivo, la combinación de sc-236 y cj-13,610 produce una inhibición superior sobre la biosíntesis de eicosanoides que el inhibidor dual licofelone. 5. La inhibición de la 5-lo reduce la expresión de il-6 en macrófagos. Este efecto está mediado por el receptor ltb1 del ltb4. 6. El tejido adiposo expresa el mrna de todos las enzimas necesarias para la biosíntesis de leucotrienos así como las de sus receptores. 7. El tejido adiposo de ratones obesos presenta un incremento de la expresión de la flap y de los niveles de ltb4. 8. Los productes derivados de la 5-lo incrementan la respuesta inflamatoria en el tejido adiposo: aumentan la actividad nf-kappab y inducen la secreción de adipoquinas. 9. La vía de la 5-lo modula el transporte de ácidos grasos libres: el ltb4 disminuye la entrada en adipocitos aislados y su inhibición disminuye la lipólisis en el tejido adiposo. 10. La inhibición de la vía de la 5-lo, con bay-x-1005, disminuye la inflamación del tejido adiposo, la esteatosis hepática, los niveles séricos de ácidos grasos libres y mejora la sensibilidad a la insulina a ratones obesos. 11. La inhibición de la vía de la 5-lo disminuye la expresión de los genes proinflamatorios il-6 y tnfalfa al tejido adiposo y a los adipocitos, y modula el ppargamma, la actividad de la ampk y de la hsl. en conjunto, estos resultados nos indican que los eicosanoides, mediadores lipídicos derivados del ácido araquidónico, tienen un papel regulador de la inflamación tisular. A nivel de hígado la inhibición simultánea de la vía de la cox-2 y la 5-lo ejerce un efecto preventivo del daño hepático necroinflamatorio y la fibrogénesis. A nivel de tejido adiposo la via de la 5-lo es una nueva diana en la prevención del estado inflamatorio y de la disfunción lipídica. Esto nos indica que estas vías representan una potencial estrategia terapéutica en estos tejidos estudiados.
Datos académicos de la tesis doctoral «Paper de la ciclooxigenasa-2 i la 5-lipooxigenasa a la inflamació hepÁ tica i del teixit adipós«
- Título de la tesis: Paper de la ciclooxigenasa-2 i la 5-lipooxigenasa a la inflamació hepÁ tica i del teixit adipós
- Autor: Raquel Horrillo Saura
- Universidad: Barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 28/04/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Joan Claria Enrich
- Tribunal
- Presidente del tribunal: María isabel Fabregat romero
- Jesús Balsinde rodríguez (vocal)
- (vocal)
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