Tesis doctoral de María Agustina Sevilla García
Los paragangliomas (pgl) de cabeza y cuello son tumores poco frecuentes que pueden ser esporádicos o familiares. En los pgl familiares hasta el momento se han identificado 4 locus cromosómicos relacionados con la enfermedad: 11q23 (pgl1), 11q13 (pgl2), 1q21 (pgl3) y 1p36.1p35 (pgl4). No obstante, el hecho de tener la mutación no significa necesariamente desarrollar la enfermedad, ya que su penetrancia es del 70% a los 50 años de edad. Por otra parte, los pacientes con pgl deben ser examinados genéticamente con el fin de determinar si la enfermedad es hereditaria y en ese caso extender a sus familiares el estudio genético, lo que conlleva un coste importante. se realizó un cribaje de las alteraciones cromosómicas en pgl mediante la técnica de microarray-cgh, se estudiaron además las mutaciones sdhb, sdhc, sdhd, ret y vhl en pacientes que presentaban pgl de cabeza y cuello, y se realizaron posteriormente correlaciones de los resultados de los microarrays y del estudio de las mutaciones con los datos clínico-patológicos de los pacientes mediante un análisis estadístico. Una vez realizado el análisis mutacional de todos los genes implicados en los pgl familiares y establecida la correlación con los datos clínicos, se estudió la secuencia ideal de análisis de los distintos genes con la finalidad de estudiar primero aquel gen que tuviera probabilidad de estar mutado de acuerdo con las características clínicas. se esudiaron 24 casos por microarray-cgh, mientras que en 72 pacientes se analizaron las mutaciones en los genes sdhb, sdhc y sdhd, junto a los genes vhl y ret (en este último gen, únicamente los exones 10,11,13 y 16). del total de 72 pacientes estudiados, únicamente se objetivó mutación germinal patogénica en los genes sdhb o sdhd en 26 (36%) casos: 14 casos con mutación en el gen sdhb, y 12 en el sdhd. 14 de estos pacientes con mutación germinal eran casos familiares y 12 supuestamente esporádicos (casos familiares ocultos) con mutación en los genes sdh. Todos ellos eran tumores benignos, no funcionantes (salvo en dos pacientes con mutación en sdhd), pgl yugulares en un 50% de los casos y múltiples en sólo 6 pacientes (23%). Se observaron cuatro mutaciones no descritas previamente en la literatura, y por el contrario no se objetivaron mutaciones o delecciones en exones de los genes sdhc, vhl o ret. Nuestros datos sugieren que los tumores múltiples y con historia familiar positiva son altamente predictivos para mutaciones en el gen sdhd. De igual modo, ios tumores únicos y malignos se asocian con mutaciones en el gen sdhb. de entre los 24 pacientes analizados mediante microarray-cgh, 16 (67%) no tenían historia familiar previa y 8 (33%) heredaron la enfermedad. Se detectaron mediante este estudio microarray-cgh anomalías en 10 de los 18 casos con estudio valorable. Generalmente, los pgl presentaban pocas alteraciones cromosómicas y éstas usualmente concernían al cromosoma completo. Eran más frecuentes las pérdidas cromosómicas (84%) que las ganancias (16%). Y, los cromosomas completos que presentaban pérdidas o delecciones con mayor frecuencia eran: el 1 (3 casos), el 11 (3 casos), el 22 (3 casos) y el 21 (2 casos). Los tumores que presentaban mutación germinal en los genes sdh tenían más alteraciones cromosómicas. Las delecciones más frecuentes eran aquellas que exactamente correspondían con las regiones donde los genes sdhb, sdhc y sdhd estaban localizados: 1p (8 de 10), 1q (6 de 10) y 11q (3 de 10). sin embargo, 3 casos mostraron simultáneamente una mutación germinal en el gen sdhb con la pérdida somática de 1p y en 2 casos la mutación germinal en sdhd coincidió con la pérdida somática de 11q. Por otro lado, ocho casos mostraron bien una mutación germinal o bien un detección somática (3 casos con mutación germinal en sdhb, 3 casos con mutación en sdhd, 1 caso con pérdida de 1p, otro con pérdida en 1p y 11q) y, en cinco casos no se halló ni mutación germinal ni alteración cromosómica. los casos familiares y esporádicos con mutaciones en la línea germinal tenían ambos más alteraciones cromosómicas comparados con los casos esporádicos sin mutación. se comprobó la utilidad de los parámetros clínicos (edad<40 años, sexo varón, el hecho de presentar un feocromocitoma o tumores múltiples o presentar antecedentes familiares) para ayudar a predecir las mutaciones y su utilidad para priorizar el análisis de las mismas en los genes sdh y reducir los costes en el estudio de los pacientes con pgl.
Datos académicos de la tesis doctoral «Análisis genético de los paragangliomas de cabeza y cuello«
- Título de la tesis: Análisis genético de los paragangliomas de cabeza y cuello
- Autor: María Agustina Sevilla García
- Universidad: Oviedo
- Fecha de lectura de la tesis: 26/05/2008
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Carlos Suarez Nieto
- Tribunal
- Presidente del tribunal: miquel Quer agustí
- aurora Astudillo gonzález (vocal)
- nicolas Perez fernandez (vocal)
- Juan Luis Gómez gonzález (vocal)