Analisis epigenetico de genes potencialmente implicados en la patogenesis de tumores del sistema nervioso

Tesis doctoral de María Del Pilar Gonzalez Gomez

Desde hace años está bien establecido que el cáncer es una enfermedad en la que ocurren múltiples lesiones genéticas en múltiples rutas de señalización y que todas ellas son necesarias para el completo establecimiento de un tumor. La situación es la misma para las lesiones epigenéticas: la alteración de los patrones normales de metilación del adn es una de las características más comunes de las células transformadas y un gran numero de estudios han revelado que los cambios de metilación son eventos que ocurren temprano en el proceso cancerigeno y que contribuyen directamente a la transformación maligna. la metilación de las citosinas en el dinucleotido cpg del adn juega un papel importante en la programación de la expresión de los genes, esto es, el estado de metilación de un gen refleja su estado de actividad: en la mayor parte de los casos descritos hasta el momento, la metilación de regiones o sitios reguladores precisos de un gen lo reduce al silencio. La presencia de hipermetilación en las islas cpg de los promotores afecta a gran cantidad de genes: genes implicados en la regulación del ciclo celular, en reparación del adn, en resistencia a drogas, detoxificación, diferenciación, apoptosis, antiogénesis y metástasis y han sido identificados como susceptibles de estar hipermetilados en distintos tipos de tumores humanos. se ha propuesto que cada tipo tumoral podría tener su propio grupo de genes específicos de tejido que son más susceptibles a hipermetilarse. Por lo tanto, cada tipo de cáncer podría ser potencialmente clasificado de acuerdo con su perfil de hipermetilación. para corroborar lo que acontece a este respecto en los tumores del sistema nervioso, se ha realizado este estudio en el que se han utilizado un total de 363 de estos tumores, clasificados siguiendo los criterios establecidos por la organización mundial de la salud, en los que llevo a cabo el análisis del estado de metilación de las islas cpg de los promotores de 13 genes: rb1,p14arf,p16ink4a, p73, tp53, timp-3, dapk, thbs1, gstp1, mgmt, caspasa-8, er y nf2, utilizando la metodología denominada msp o ms-pcr (reacción en cadena de la polimerasa (pcr) especifica de metilación) y posterior secuenciación automática, partiendo de la hipótesis que de la metilación de regiones o sitios reguladores precisos de un gen lo reduce al silencio. los resultados de nuestro estudio revelan que la hipermetilación de los promotores génicos puede ser considerada como un mecanismo alternativo para el silenciamiento de genes supresores de tumores, en el modelo «two-hit» de knudson. la metilación es un evento frecuente en los tumores del sn, las frecuencias varían de un gen a otro pero, en general, se produce tempranamente en el desarrollo, como se puede deducir de la presencia de metilación en muestras tumorales de bajo grado de malignidad. El perfil de metilación de los 13 genes es diferente en cada tipo tumoral, por lo tanto, la creación de patrones epigenéticos seria una herramienta útil para caracterizar a los distintos tipos tumorales del sistema nervioso.

 

Datos académicos de la tesis doctoral «Analisis epigenetico de genes potencialmente implicados en la patogenesis de tumores del sistema nervioso«

  • Título de la tesis:  Analisis epigenetico de genes potencialmente implicados en la patogenesis de tumores del sistema nervioso
  • Autor:  María Del Pilar Gonzalez Gomez
  • Universidad:  Alcalá
  • Fecha de lectura de la tesis:  07/03/2005

 

Dirección y tribunal

  • Director de la tesis
    • Juan Antonio Rey Herranz
  • Tribunal
    • Presidente del tribunal: nicolas Jouve de la barreda
    • María josefa Bello gonzalez (vocal)
    • manel Esteller (vocal)
    • Alberto Isla guerrero (vocal)

 

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