Tesis doctoral de Noelia Pérez Romero
Resumen tesis definimos obesidad como aquella situación en la que existe un acúmulo patológico de grasa. Este exceso de grasa lo medimos según la relación entre peso y talla, definida como índice de masa corporal (imc), que es la medida antropométrica consensuada para su clasificación. Hablamos, pues de obesidad, a partir de una imc de 30kg/m2 y obesidad mórbida a partir de 40kg/m2. La obesidad, está actualmente considerada una enfermedad con carácter epidémico, su preValencia está aumentando sobretodo en estados unidos, pero también en el resto del mundo. Además está asociada a una amplia gama de comorbilidades, sobretodo metabólicas, cardiovasculares e incluso ciertos tipos de cáncer. al plantear un tratamiento para la obesidad, en realidad, se pretende tratar la larga lista de comorbilidades asociadas. El tratamiento que consigue este objetivo, y que además perdure en el tiempo es el tratamiento quirúrgico. La cirugía bariátrica ha demostrado ser efectiva, convirtiéndose en la técnica de elección para estos pacientes, demostrándo, además, una reducción de entre el 85-90% de las mencionadas comorbilidades, con una aceptable baja tasa de morbilidad. desde el inicio de la cirugía bariátrica en los años 50 hasta la actualidad, han sido múltiples los procedimientos quirúrgicos que se han practicado. Estos procedimientos pueden clasificarse en técnicas restrictivas, malabsortivas y mixtas. La técnica que constituye actualmente el gold standard de la cirugía bariátrica es el by-pass gástrico, del cual existen diferentes versiones, con pequeñas modificaciones. En el presente trabajo, los pacientes incluidos en el estudio se han sometido a dos tipos de by-pass gástrico. Por un lado el by-pass gástrico de asa larga o distal, que hemos denominado by-pass gástrico modificado (mrygbp), y por otro lado una versión de by-pass gástrico que incluye una banda en la gastroplastia, al que hemos denominado by-pass gástrico anillado (rrygbp). la obesidad está considerada una patología de origen multifactorial. Además de un desequilibrio calórico entre las entradas y salidas (anabolismo y catabolismo respectivamente) otro factores están implicados. Se considera que a nivel del hipotálamo se encuentra un centro regulador de la ingesta, al que denominamos adipostato y que recibe señales desde diversos tejidos del organismo. El tejido adiposo y el tracto gastrointestinal están considerados importantes órganos endocrinos. Constituyen quizás, la mayor fuente de estas señales que informan a este centro regulador sobre el balance energético corporal. En ellos se producen y secretan múltiples proteínas bioactivas, (adipocitoquinas en el primer caso e incretinas en el segundo) con funciones moduladoras del peso corporal, además de regular el metabolismo glucídico y diversos procesos inflamatorios. Estudios sugieren que algunas de estas hormonas juegan un papel clave en la recuperación de la morbilidad asociada a la obesidad (sobretodo la relacionada con el metabolismo de la glucosa, resistencia insulínica y diabetes), además de estar implicados en la pérdida de peso y de su mantenimiento a largo plazo. Existe gran evidencia sobre el efecto de la cirugía bariátrica en el tratamiento de estas alteraciones del metabolismo de la glucosa, consiguiéndose remisiones completas, además de gran efectividad y durabilidad a lo largo de los años. También está ampliamente descrito en la literatura, la remisión en las alteraciones lipídicas, aunque el mecanismo de acción de todo esto, es aún desconocido. De ahí emerge el término de cirugía metabólica para la cirugía bariátrica. El cambio anatómico/estructural que provoca la cirugía de la obesidad, tanto en el tracto gastrointestinal como en el tejido adiposo, puede tener implicaciones en la alteración de la secreción de estas hormonas, lo que puede influir en la pérdida de peso conseguida tras la cirugía. la ghrelina es una de estas hormonas sintetizadas y excretadas por el tracto gastrointestinal. Reconocida por primera vez en 1999, como un ligando natural del recepto secretor de la hormona de crecimiento (ghsr). Esta hormona se sintetiza en células endocrinas, mayormente del fundus gástrico y actúa en el comportamiento alimentario. Sun función consiste en modular la secreción de péptidos con propiedades orexígenas en el hipotálamo. Es por lo tanto, una hormona estimulante del apetito, que genera señales al hipotálamo cuando se necesita un aumento de las necesidades metabólicas. Aunque la mayor concentración de esta hormona se sitúa a nivel del fundus gástrico, también se han detectado pequeñas cantidades de esta hormona en otros tejidos. Estudios tanto en animales como en humanos, han estudiado la funcionalidad de las células secretoras de ghrelina, su localización y cómo funcionan. Estos estudios sugieren que podrían responder a estímulos físicos desde la luz (p.E. El contacto directo del alimento), a estímulos químicos desde la cara basolateral (en este caso el contacto directo del alimento no jugaría un papel) o ambos. Estas teorías podrían enfatizar la importancia de preservar o no el fundus gástrico durante los procedimientos de cirugía bariátrica cuando estudiamos los niveles de ghrelina después de la cirugía de la obesidad. Desde el descubrimiento de esta hormona, nuestro conocimiento de la regulación alimentaria, homeostasis nutricional y procesos metabólicos han aumentado. Aunque, al mismo tiempo, nuevas cuestiones han surgido, relacionadas con su función, como p.E. Su papel en la pérdida de peso y su mantenimiento a largo plazo y su influencia sobre el reestablecimiento precoz de la homeostasis de la glucosa que experimentan los pacientes sometidos a cirugía bariátrica. Aunque en la literatura existe un consenso general del aumento en las concentraciones de ghrelina que se producen después de la pérdida de peso inducida por estados o procedimientos no quirúrgicos; como la dieta hipocalórica, modificaciones en el estilo de vida, el ejercicio crónico, la anorexia causada por enfermedades cancerosas, la caquexia cardíaca e incluso la anorexia nerviosa; se han publicado resultados contrapuestos acerca de las variaciones de las concentraciones de esta hormona tras cirugía bariátrica. Las diferencias en el manejo del fundus gástrico en los diferentes procedimientos quirúrgicos pueden explicar estos resultados diversos. Existen varias opciones: técnicas de cirugía bariátrica que extirpan o bien preservan el fundus gástrico de forma íntegra. Entre las últimas, algunas de ellas permiten el contacto directo del alimento con la mucosa de este fundus gástrico, mientras que el montaje de otras técnicas evita que los nutrientes contacten con el fundus. Son varios los trabajos que apoyan esta teoría que relaciona la integridad o no del fundus gástrico con la correlación de los niveles plasmáticos de ghrelina. a tal efecto, la primera hipótesis que nos planteamos es que la cirugía bariátrica consigue una resolución de la morbilidad metabólica. La segunda hipótesis planteada es que la secreción de ghrelina depende de la preservación del fundus gástrico y no del contacto directo del alimento con el mismo. Los objetivos del estudio son: 1. Estudio de los cambios en los parámetros antropométricos, bioquímicos y hormonales en pacientes con obesidad mórbida, sometidos a cirugía bariátrica tras 2 años de seguimiento. 2. Estudio focalizado en el comportamiento de la ghrelina en 2 tipos diferentes de by-pass gástrico, con diferente manejo del fundus gástrico. se trata, pues, de un estudio prospectivo llevado a cabo entre dic/2003 y dic/2006, en el hospital universitario gemans trias i pujol. Se incluyen 96 pacientes con obesidad mórbida y un grupo control de 24 personas sanas: n= 96 pac con obesidad mórbida (55 mujeres y 41 hombres); n= 24 indiv sanos (15 mujeres y 9 hombres). Los pacientes obesos son sometidos a cirugía bariátrica según criterios de national institue of health (nih) y de la sociedad española para el estudio de la obesidad (seedo). Estos pacientes fueron incluidos en orden alternativo en 2 tipos de técnica bariátrica: n= 46 mrygbp y n=50 rrygbp. En el primer procedimiento el fundus gástrico está preservado, pero excluido del contacto directo con el alimento que se ingiere. En el segundo caso, el fundus gástrico está también preservado y forma parte de la vía de paso del alimento, por lo que se produce un contacto directo. Se realizaron determinaciones analíticas en todos los pacientes, preoperatorias y postoperatorias (a los 6, 12 y 24 meses post-cirugía bariátrica), entre las 8.00 y 9.00 am, en ayunas. Del grupo control, sólo se recogieron determinaciones basales. En las muestras sanguíneas se realizaron determinaciones de: glucosa, colesterol total, hdl-colesterol, ldl-colesterol, triglicéridos, adiponectina, ghrelina, leptina, insulina, pcr, tnf-¿, il-6. La resistencia insulínica se valoró según cociente homa-ir (homeostasis model assessment). Además se recogieron los valores de peso e imc basales y postoperatorios a los 6,12 y 24 meses. los resultados muestran que a los dos años de seguimiento, se producen cambios sustanciales en los parámetros estudiados, sobretodo en aquellos relacionados con la homeostasis de la glucosa, el perfil lipídico, la resistencia insulínica y perfil hormonal relacionado con esta insulina-resistencia. Tras seguimiento de 2 años, se aprecian pérdidas del exceso de peso de alrededor del 70%, y los valores del exceso de imc perdido son del 80%. Por lo tanto, la tasa de éxito conseguida es excelente (% exceso peso perdido >75%). Sin embargo, la variante de by-pass distal, muestra una tendencia a mejor pérdida de peso a largo plazo, siendo, además, significativa a los 2 años. De forma basal, gran parte de los pacientes de este estudio, presentan, alteraciones del metabolismo de la glucosa y del perfil lipídico: diabetes mellitus (15.62%), hiperglicemia en ayunas (22%) y resistencia insulínica (41%); hipergtrigliceridemia (26%), hipercolesterolemia (35%), bajo hdl-colesterol (69.8%). Durante el seguimiento la tasa de resolución de estas alteraciones metabólicas, a largo plazo, son del 100% para las alteraciones del metabolismo de la glucosa, y superior al 80% para aquellas relacionadas con el perfil lipídico. Al comparar las técnicas entre sí: no encontramos diferencias en las variaciones del perfil glucídico, aunque esta resolución se presenta de forma más precoz en el by-pass distal. Al comparar los resultados del perfil lipídico, el by-pass distal obtiene mejores niveles en la mayoría de los parámetros (colesterol total, ldl-colesterol, triglicéridos) con significación estadística, respecto al by-pass anillado. Al comparar los resultados de las hormonas relacionadas con la resistencia insulínica: los valores de leptina, adiponectina, il-6 se corrigen, en cambio los valores de tnf-¿ no se modifican. Al comparar ambas técnicas quirúrgicas, observamos diferencias estadísticamente significativas en las determinaciones de leptina y adiponectina (p<0.05). Las concentraciones plasmáticas de ghrelina experimentan un significativo incremento en los primeros 12 meses postoperatorios, independientemente de la técnica quirúrgica utilizada: ya sea el by-pass gástrico de asa larga (mrygbp) en la que se evita el contacto del alimento con el fundus gástrico; o bien el by-pass gástrico anillado (rgygbp), técnica que preserva el contacto del alimento con la mucosa fúndica. Estas concentraciones plasmáticas de ghrelina, se mantienen estables entre los 12 y 24 meses después de la cirugía, pues el incremento que se produce a lo largo de este segundo año de seguimiento no es significativo. Estos resultados sugieren que el contacto directo del alimento con la mucosa del fundus gástrico no es imprescindible para la secreción de esta hormona, y que la preservación del fundus gástrico, incluso si el alimento no contacta directamente con él, debe contribuir en el incremento de los niveles durante el primer año después de cirugía bariátrica. Otros estudios coinciden con estos resultados, los cuales encuentran un descenso de los niveles plasmáticos de ghrelina en pacientes en los cuales, el manejo gástrico de la gastroplastia realizada comporta una extirpación del fundus. En este estudio, los análisis de correlación y regresión de los valores de ghrelina con el resto de parámetros, muestran una clara relación (significativa) de estos valores con los de adiponectina e insulina. En el primer caso se establece una relación positiva y en el segundo caso una negativa. Esta correlación se mantiene hasta los dos años de seguimiento. Estas correlaciones ponen de manifiesto la relación de la ghrelina con la resistencia insulínica. En base a nuestros resultados, le ghrelina parece estar involucrada en l resolución de las alteraciones del metabolismo de la glucosa. Según el patrón de cambios hormonales que hemos obtenido en nuestros pacientes tras ser sometidos a cirugía bariátrica, los excelentes resultados en la resolución de la resistencia insulínica de los mismos, y las correlaciones significativas que se establecen entre los valores hormonales y el homa, nos hace pensar que pueda existir un perfil hormonal favorecedor de la resolución de la resistencia insulínica. De esta manera: descenso de los niveles de leptina, aumento en las concentraciones de adiponectina y de ghrelina se correlacionan con estados de sensibilidad insulínica, y en consecuencia con la resolución de la diabetes. como conclusión y tras la revisión de estos resultados, se desprende que la cirugía bariátrica, se postula como un tratamiento de elección para la resolución de la diabetes mellitus en pacientes obesos. Que el componente malabsortivo consigue mejor tasas de resolución metabólica. Por lo que, el mecanismo antidiabético de la cirugía bariátrica parece ser el resultado de la combinación entre: 1. Cambios hormonales producidos tras la exclusión del intestino proximal y el consecuente aumento del paso del alimento directamente hacia tramos distales del intestino delgado, y 2. La disminución en la ingesta calórica, con la consecuente pérdida de peso. Los pacientes que han sido sometidos al by-pass gástrico de asa larga (mrygbp), consiguen mayor pérdida de peso, más descenso de la resistencia insulínica (índice homa), mayor resolución de las alteraciones del perfil lipídico, más descenso de los niveles de leptina, más incremento en las concentraciones de adiponectina, que los pacientes a los que se les realiza el by-pass gástrico anillado (rrygbp). Por otro lado, no encontramos una relación entre la pérdida de peso y los cambios en las concentraciones de ghrelina, ni de forma global ni al anlizar cada técnica quirúgica por separado, como apuntan otros autores. Es interesante la relación que observamos entre los valores bajos iniciales de ghrelina y su correlacionan significativa con la elevada resistencia insulínica de estos pacientes. Además, detectamos un perfil hormonal asociado o favorecedor de la restitución de la insulino-resistencia. Nuestros resultados, así como los descritos en la literatura reciente, ponen de manifiesto que las variaciones anatómicas gastrointestinales producidas por la cirugía bariátrica ocasionan cambios en las concentraciones hormonales y en sus respuestas neuroendocrinas. Estas interacciones son de una enorme complejidad, por lo que se necesitan más estudios en estas líneas para dilucidar cuáles son las vías neurohormonales que de una forma real se relacionan con la homeostasis energética y la pérdida de peso. Creemos, que estos estudios deben englobar además al tracto gastrointestinal y el tejido adiposo a través de sus funciones endocrinas.
Datos académicos de la tesis doctoral «Relevancia de la preservación fúndica en los niveles de ghrelina y su influencia en la pérdida de índice de masa corporal en obesidad mórbida«
- Título de la tesis: Relevancia de la preservación fúndica en los niveles de ghrelina y su influencia en la pérdida de índice de masa corporal en obesidad mórbida
- Autor: Noelia Pérez Romero
- Universidad: Autónoma de barcelona
- Fecha de lectura de la tesis: 15/06/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Jaume Fernández Llamazares Rodriguez
- Tribunal
- Presidente del tribunal: xavier Rius cornado
- Ana Lucas martin (vocal)
- (vocal)
- (vocal)