Tesis doctoral de Joana Miquel Perello
I. Introducción. 1. Glándula tiroides. 1.1 recuerdo anatomo-fisiológico. es una glándula bilobulada, unida por un istmo, situada en la región anterior del cuello que contiene dos sistemas endocrinos separados: uno para la producción, por parte de las células foliculares, de tiroxina (t4) y triyodo-tironina (t3) y el otro para la producción de calcitonina, por las células parafoliculares originarias de la cresta neural. la captación de yodo por la célula folicular hace que la tirosina se convierta por la peroxidasas en t3 tri-yodo-tironina y t4 tetra-yodo-tironina. Una vez formadas se acumulan en el centro de los folículos junto a la tiroglobulina. La liberación de éstas al torrente circulatorio depende de la hidrólisis de las células foliculares. (1) 1.2 patología tiroidea. la patología de la glándula tiroidea puede ser benigna o maligna. El bocio multinodular es la enfermedad tiroidea benigna mas prevalente y la mayoría de los países del centro y del sur de europa tienen áreas de bocio endémico (que afecta a más del 10% de la población) (2-3). El bocio endémico esta causado por el déficit de yodo y afecta a un 13% de la población mundial (4). El nódulo tiroideo único tiene una preValencia del 5% siendo mas frecuente en mujeres. respecto a la patología maligna, el cáncer de tiroides es poco frecuente (1%). El carcinoma papilar supone el 80% de los cánceres de tiroides, el cáncer folicular el 20%, el anaplásico menos del 5% y finalmente el medular, que puede presentarse esporádicamente o asociado a síndrome hereditario de neoplasia endocrina múltiple (men i y ii). Como factores de riesgo para la aparición de cáncer de tiroides destacan la exposición a radiaciones ionizantes, niños y ancianos de sexo femenino, antecedentes familiares de neoplasia endocrina, déficit de yodo, tener un nódulo único duro de mas de 3 cm y de crecimiento rápido, la aparición de disfonía en ausencia de enfermedad respiratoria, nódulo fijo aplano profundos o superficiales, coexistencia de adenopatías cervicales. 1.3 estudios diagnósticos en patología tiroidea. las pruebas diagnosticas utilizadas hoy en día en la patología tiroidea además de las que analizan su función (tsh, t4 libre, tiroglobulina, calcitonina), incluyen técnicas como la ecografía (técnica poco agresiva y barata) combinada con punción aspiración con aguja fina (paaf), considerada como primera línea de elección para evaluar un nódulo tiroideo. Otras técnicas, radiografía simple de tórax evalúa la desviación traqueal en nódulos duros y mayores de 3cm, la rmn y la tac como marcadores de malignidad (calcificaciones, adenopatías, explorar mediastino y región basicervival), la gammagrafía con isótopos (131i, 99mt y 123i) clasifica los nódulos en calientes, isocaptantes o fríos según su captación. 1.4 tratamiento quirúrgico. la tiroidectomía total es la técnica de elección en el bocio multinodular (bmn) con síntomas compresivos o con enfermedad de plummer asociada (hipertiroidismo clínico/subclínico), en la enfermedad de graves-basedow (hipertiroidismo, oftalmopatía y bocio) y en el cáncer de tiroides; mientras que la hemitiroidectomía se reserva para nódulos únicos mayores de 2 cm. La tiroidectomía total de un lado y subtotal del otro dejando un remanente de 4-5g o técnica de hartey-dunhill es la segunda técnica estándar en el tratamiento quirúrgico del hipertiroidismo. la tiroidectomía total se realiza bajo anestesia general con intubación oro-traqueal, el paciente en decúbito supino y con hiper-extension del cuello. La incisión sobre la piel (cervicotomía horizontal baja o incisión de kocher) se realiza a 2 cm por encima del relieve de la cabeza de las clavículas y mide unos 6-9 cm. Se movilizan dos colgajos cutáneo-adiposos uno superior hasta el cartílago tiroides y otro inferior hasta la horquilla esternal quedando expuesto el compartimento tiroideo. Con una incisión vertical sobre la línea alba mediana aparece el istmo tiroideo y se accede a los dos hemi- tiroides rechazando los músculos esternotirohiodeos lateralmente. Primero se diseca el tiroides izquierdo exteriorizándolo buscando la vena tiroidea lateral, el nervio recurrente y el polo superior (para disecar y ligar la arteria y vena tiroidea superior). La localización de las dos glándulas paratiroideas se inicia en la cara posterior del lóbulo tiroideo entre la cara externa de la vena yugular interna y el esófago, el trayecto del nervio recurrente y la celda del timo. En el polo inferior del tiroides se halla el pediculo inferior con arteria y vena que deben disecarse y ligarse. La exeresis del tiroides se lleva a cabo con extrema hemostasia tras respetar las glándulas paratiroideas homolaterales y el nervio recurrente en todo su trayecto. Para la hemitiroidectomía derecha se siguen los mismos pasos. El cierre, tras comprobar la correcta hemostasia, se lleva a cabo por planos, primero aproximando la línea media (si se han cortado los músculos pretiroideos deben de aproximarse con puntos material reabsobible), luego el platisma coli y la piel con sutura intradérmica o agrafes. La colocación de sistema de drenajes absorbibles es discutida; primero porque no se evita un hematoma sofocante ya que se obstruyen con facilidad, y segundo actualmente gracias a los sistemas hemostáticos con fibrina y colágeno muchos cirujanos optan por colocarlos en la celda tiroidea. 1.5 complicaciones de la tiroidectomía. las complicaciones de la tiroidectomía pueden ser generales como arritmias, neumonía o infección del tracto urinario. Las complicaciones especificas incluyen la disfunción de cuerda vocal por lesión accidental del nervio laringeo inferior o recurrente -que oscila entre el 0,5 y 3% de las tiroidectomías- desencadenando una disfonía transitoria por paresia que suele recuperarse en la mayoría de los casos entre seis semanas y un año o bien, una ronquera y voz bitonal por parálisis de la cuerda vocal homolateral. El hipoparatiroidismo postoperatorio es consecuencia de la lesión o isquemia de las glándulas paratiroideas, aparece en casi un 50% de las tiroidectomías totales, (hipocalcemia transitoria), resultando una complicación directamente proporcional a la extensión de la tiroidectomía e inversamente a la experiencia del cirujano (5). La hemorragia y el hematoma asfíctico, es una complicación grave aunque no frecuente (0,5-1,5% de las cervicotomías) que amenaza la vida del paciente al provocar edema laríngeo y compresión traqueal, teniendo su origen más frecuentemente en hemorragias del pediculo superior. La lesión de nervio laríngeo superior origina disfagia a líquidos y a sólidos. Por último otras complicaciones más raras son la infección de la herida quirúrgica, la lesión de la arteria carótida, vena yugular o conducto torácico. (6,7) para disminuir las complicaciones postoperatorias se requiere un alto número de intervenciones quirúrgicas, la identificación de las glándulas paratiroideas y de ambos nervios recurrentes. Además la tiroidectomía total incrementa la probabilidad de hipoparatiroidismo permanente y de disfonía transitoria (7,8) la cirugía tiroidea en estos últimos diez años se ha considerado como de corta estancia (altas en 48-72 horas) aunque no hay un consenso claro sobre el régimen de estancia de menos de 24 horas en intervenciones de tiroidectomía total debido a las complicaciones postoperatorias. (9,10) 2 hormona paratiroidea (pth). la paratohormona es una hormona peptídica (como las hormonas pancreáticas y de la hipófisis anterior), sintetizada en las células principales de las glándulas paratiroideas y regulada por la fracción plasmática del calcio ionizado. Tiene varias acciones: a nivel renal aumenta la reabsorción de calcio y magnesio a la vez que disminuye la reabsorción de fósforo y bicarbonato; a nivel óseo moviliza el calcio y el fósforo estimulando la remodelación ósea y a nivel intestinal aumenta la absorción de calcio y fósforo (sintetiza 1,25 di-hidroxicolecalciferol, el metabolito más activo de la vitamina d). en la mayoría de individuos existen cuatro glándulas paratiroideas que están situadas en la cápsula posterolateral del tiroides; las dos inferiores y el timo derivan del iii arco branquial y las superiores del iv. Las glándulas superiores son las mas fáciles de preservar durante la cirugía ya que se localizan por fuera del nervio recurrente y justo encima del ligamento de berry, casi a nivel del cartílago cricoides. Las glándulas inferiores cruzan la arteria tiroidea inferior por delante y caudalmente al nervio recurrente, si no se alojan en el timo. la determinación de pth tras la cirugía de la glándula tiroidea y paratiroidea permite seguir la recuperación de su función. La monitorización de pth intraoperatoria en la cirugía de hiperparatiroidismo primario y secundario es de rutina desde hace ya dos décadas, pero no es así en la tiroidectomía total. (12) para ello se utiliza la pth intacta péptido que se metaboliza en el hígado y en el riñón con una vida media de 3 min por lo que su medición tras la tiroidectomía total refleja la función paratiroidea. 3 hipoparatiroidismo se entiende como hipoparatiroidismo el descenso en sangre de hormona paratiroidea. existen varios tipos de hipoparatiroidismo. El hipoparatiroidismo del recién nacido que cursa con hipocalcemia transitoria en el contexto de ausencia congénita de glándulas paratiroideas o síndrome de digeorge (deleccion del brazo corto del cromosoma 22 sin timo ni paratiroides). También existe el hipoparatiroidismo neonatal de madre con hiperparatoridismo o hipercalcemia. El hipoparatiroidismo infantil se encuentra más frecuentemente dentro del síndrome autoinmune poliglandular tipo i, de herencia autosómica recesiva, que cursa con candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo e insuficiencia suprarrenal. la forma más frecuente de hipoparatiroidismo del adulto es la secundaria a cirugía tiroidea o paratiroidea. La hipocalcemia postoperatoria es una complicación común tras la tiroidectomía total con una incidencia que oscila entre el 1,7% y 68%.(11,12) los factores de riesgo de hipocalcemia postoperatoria no están bien definidos pero se ha demostrado que influyen en ella la tiroidectomía total, los niveles altos de tiroxina y/o hipertiroidismo asociado a otra patología tiroidea (13) y el auto-transplante de glándula paratiroidea. (14) el hipoparatiroidismo postoperatorio se debe a la ligadura de la arteria tiroidea inferior porque de ella dependen las arterias paratiroideas superiores -en un 80-86% de los casos- y las inferiores -en un 90-95%- aunque al ligar las ramas de las arterias de la cápsula tiroidea también se reduce el flujo de las arterias paratiroideas. Al preservar las glándulas paratiroideas su flujo lo suplen las colaterales que dependen de la arteria tiroidea superior. (15) el hipoparatiroidismo permanente tiene una preValencia de al menos el 3% de las tiroidectomías totales (16) y se define como calcemia menor de 2,25mmol/l con la necesidad de calcio oral y suplemento de vitamina d al año tras la tiroidectomía total y con clínica asociada (parestesias en la boca y puntas de los dedos, cansancio, irritabilidad, dolor abdominal, cataratas); o valores indetectables de pthi o menores de 10pg/ml mas allá de seis meses de la cirugía. Se considera hipocalcemia transitoria cuando el calcio es menor de 8,5 mg/dl tras tiroidectomía total y aparece en un 50% de los casos (17). en el diagnostico de laboratorio hallamos niveles séricos pth y calcio bajos con fosfatemia alta, alcalosis metabólica y calciuria mas fosfaturias bajas. 4 pth y tiroidectomía total. la determinación seriada de calcio sérico tras la tiroidectomía total durante las primeras 48h es el procedimiento que se ha utilizado hasta ahora para prevenir los síntomas de hipocalcemia tras la cirugía tiroidea. la monitorización de la pth intacta intraoperatoria (pthi) en la cirugía paratiroidea es una rutina pero en la tiroidectomía total no se ha implantado todavía. La determinación de pthi a intervalos de dos a cuatro semanas tras la tiroidectomía total y/o paratiroidectomia permite seguir la recuperación de la función paratiroidea. la hipocalcemia es la complicación más frecuente tras la tiroidectomía total por lo que predecirla se ha convertido en objetivo de muchos estudios recomendándose su utilización sistemática: aunque no existe consenso para definir el valor de pthi ni el porcentaje de caída tras la tiroidectomía total que nos certifique la hipocalcemia. un estudio prospectivo, realizado por melanie l et al en 2003, a 30 pacientes sometidos a tiroidectomía total a los cuales se les determinaba la pthi al cerrar la piel y la calcemia a las 6 y 24 horas concluyó que una pthi menor de 10 pg/ml tenía una sensibilidad del 80% y especificidad del 100% para predecir el desarrollo de hipocalcemia postoperatoria. (18) roderick m et al, en 2005, evaluó la detección de hipoparatiroidismo tras tiroidectomía mediante la monitorización de pthi para así predecir hipocalcemia postoperatoria y la necesidad de suplementos de calcio y vitamina d. De 72 pacientes sometidos a tiroidectomía total 14 tuvieron una caída de pthi intraoperatoria a menos de 10 pg/ml siendo necesario en 11 de ellos el tratamiento con calcio y vitamina d hasta un més después de la intervención. (19) monitorizar la pth rápida preoperatoria, intraoperatoria y postoperatoria puede predecir la aparición de hipocalcemia tras la exeresis total del tiroides como se demostró en un trabajo en el 2006 de ian k. Mcleod et al. Se siguieron prospectivamente 60 tiroidectomías totales y de ellas 15 presentaron hipocalcemia y 7 de ellas síntomas de tetania. La caída de pthi intraoperatoria más del 75% respecto a la preoperatoria o a menos de 12 pg/ml predice hipocalcemia sintomática con una sensibilidad-especificidad del 100%-88% y 71%-92% respectivamente. (20). jong-lyel roh et al realizó 92 tiroidectomías totales determinando la pth y calcemia antes y después de la cirugía incluso a los seis meses. Con ello se evidencio que un descenso mayor del 70% en la caída de pthi o niveles de pth menores de 15 pg/ml después de la tiroidectomía total conducían a una hipocalcemia postoperatoria con una sensibilidad y especificidad del 85% y 84% respectivamente. (21) un estudio reciente de sywak ms et al concluyó que una única determinación de pth tras tiroidectomía total puede predecir la hipocalcemia. Tras practicar 100 tiroidectomías evaluaron la calcemia y la pth las 4 y 23 horas postoperatorias, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas. (22) por último cabe mencionar otro estudio prospectivo stanley h et al donde se monitorizó la caída de pth y de calcio postoperatoria en cuatro técnicas quirúrgicas -tiroidectomía total, hemitiroidectomía, paratiroidectomía subtotal y paratiroidectomía unilateral- evidenciándose que pacientes sometidos a tiroidectomía total o paratirodectomia subtotal con niveles de pth menores de 15 pg/ml tenían alto riesgo de padecer hipocalcemia posteriormente. (23) en otro trabajo similar p. Alía et al en 2007 han presentado a 39 pacientes con tiroidectomía total, comparándolos con un grupo control al que se realizó hemitiroidectomía, con la finalidad de medir la pth como factor predictor de hipocalcemia postoperatoria. Los pacientes con hipocalcemia tenían valores de pth postexeresis bajos y caída de pth alta respeto a los casos sin hipocalcemia; por lo que la combinación de pth postexeresis y descenso de pth tienen una sensibilidad del 90% y una especificidad del 97,9%. (24) como vemos en los distintos estudios reflejados anteriormente todavía no existe un valor establecido de pthi ni un porcentaje de caída de la misma estadísticamente significativo tras la exeresis del tiroides para predecir la hipocalcemia postoperatoria. ii objetivo. – valorar los cambios perioperatorios de la pth en la tiroidectomía total y la probabilidad de hipocalcemia postoperatoria (así predecir y ajustar el tratamiento sustitutivo precoz). – establecer el punto de corte del nivel de pth y/o caída de la misma tras la tiroidectomía total. – estudiar las tasas de estancia, morbilidad y costes en pacientes intervenidos de tiroidectomía total. iii. Pacientes y metodos 1. Estudio aprobado por el comité ético y de investigaciones clínicas del hmm de murcia. 2. Se estudian prospectivamente 148 pacientes que se distribuyen aleatoriamente (aleatorio simple) en 2 grupos: -grupo pth: se determina: -calcio y albúmina preoperatorio. -pth en inducción anestésica, a los 10' y a las 24 h -calcio a las 24 horas (y posterior si permanece ingresado). criterios de normocalcemia: -pth a los 10'y 24 h > 7 pg/ml. -caída pth pre/post-exéresis < 75% -calcio a las 24 h > 4 mg/dl -asintomático. -grupo calcio: se determina: (pauta habitual) -calcio y albúmina preoperatorio. -calcio a las 24 y 48 horas. criterios de normocalcemia: -calcio a las 24 y 48 horas > 4 mg/dl -asintomático. en este grupo ii también se determinará también la pth (3 determinaciones) que no influirá en el manejo clínico de los pacientes. Se utilizarán para posteriormente hacer los estudios de sensibilidad, especificidad y curvas roc y así comparar nuestros valores con los descritos en la literatura 3. Población a estudio. criterios de inclusión: pacientes diagnosticados de patología tiroidea benigna y sometidos a tiroidectomía total por la unidad de cirugía endocrina del servicio de cgd del hmm. criterios de exclusión: hiperparatiroidismo primario (hptp), insuficiencia reanl crónica, patología asociada descompensada (como diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca crónica), necesidad de hemotransfusión, medicación tipo octreótido, litio, antiepilépticos, corticoides, bifosfonatos. la selección de los pacientes en los dos grupos definidos se realizará de forma prospectiva y consecutiva. El inicio del protocolo se fijó para el día 1 de marzo del 2007. 4. A todos los pacientes se les ha practicado una tiroidectomía total bilateral mediante una cervicotomía anterior, con identificación de ambos nervios recurrentes y glándulas paratiroideas (indicando siempre el número de glándulas localizadas y si se ha realizado auto-transplante). Antes del cierre y tras hemostasia rigurosa se dejan dos drenajes apirativos. En ningún paciente se han utilizado sellantes de fibrina combinado con colágeno (como el tissucol). Permanecen en la unidad de reanimación una media de 6 horas tras las que pasan a hospitalización de cirugía general. Inician tolerancia oral y sedestación a las 8-10 horas de la intervención (todo ello según la vía clínica de la tiroidectomía total implantada en nuestro servicio desde 2003) 5. A cada paciente se le realizan dos extracciones de sangre en el quirófano; la primera durante la inducción anestésica se extrae de una vía periférica (se canaliza una vez que el paciente esta sedado para que no sufra molestias), en la mayoría de casos de la vena pedia. Una vez recogida la muestra es enviada personalmente al laboratorio por el personal auxiliar del quirófano. La segunda muestra se extrae a los 10 minutos de la exeresis completa del tiroides que suele coincidir con el cierre con el mismo procedimiento. una vez en el laboratorio la concentración de pth intacta en plasma se mide utilizando el ensayo ipth advia centaur con el aparato advia centaur xp de siemens diagnostics medical solutions. Es un inmunoensayo tipo sándwich de dos puntos que utiliza la tecnología quimioluminométrica directa, para medir las cantidades constantes de dos anticuerpos anti-pth humana en el reactivo lumínico. El primer anticuerpo es un anticuerpo policlonal de cabra anti-pth humana (n-terminal 1-34) marcado con éster de acridinio, el segundo es un anticuerpo policlonal bioinilado anti-pth humana (región 39-84). los valores normales en nuestro laboratorio son 11-77 pg/ml. el procesamiento tarda alrededor de unos 15-25 minutos. nosotros utilizamos el calcio ionizado o calcio libre cuyo valor normal esta entre 4-8 mg/dl. 6. Definimos hipocalcemia clínica y analítica según los criterios de la vía clínica de la tiroidectomía total: 1) si el calcio iónico es > 4.0 mg/dl y el paciente se encuentra asintomático, no se instaurará tratamiento con calcio. 2) si el calcio iónico se encuentra en cifras entre 3.7 y 4.0 mg/dl, aún sin síntomas, comenzar con calcio sandoz¿, 2 c/8 horas. Se repetirá la calcemia al día siguiente: a) si a pesar del tratamiento disminuyen las cifras de calcio, se iniciará calcio intravenoso. b) si se mantienen las mismas cifras, dejaremos la misma dosis de calcio oral. c) si las cifras aumentan con tendencia a la normalidad disminuiremos la dosis a la mitad (1c/8 horas), estas dosis se mantendrán al alta para ser retiradas en consultas externas de cirugía en dos tres semanas. 3) si el calcio iónico es < 3.7 mgr/dl, aún sin síntomas, comenzar con calcio intravenoso: gluconato cálcico 1 ampolla iv/6 horas; simultáneamente comenzaremos con la pauta de calcio oral vista anteriormente (calcio sandoz¿ 2/ 8 horas). A la mañana siguiente se repetirá la calcemia: a) si el calcio comienza a subir pero sin alcanzar cifras normales (>4 mgr/dl) mantendremos la misma pauta (oral e iv). b) si en dos días las cifras de calcio no aumentaran se añadiría vitamina d, rocaltrol¿ 0.25 1 c /24 horas, que se mantendrá durante el alta, hasta la revisión en consulta. c) si las cifras son normales (ca > 4), se suspenderá el calcio intravenoso manteniendo la pauta de calcio oral a mitad de dosis (calcio sandoz¿ 1 c/ 8 horas) hasta la revisión en consultas. 7. Por último, el análisis estadístico utilizado ha calculado un tamaño muestral, con un nivel de significación del 0.05 y una potencia del 80%, asumiendo una estancia media de 4.2 y una desviación estándar de 2.4 días (la observada durante el año 2006) en los pacientes con tiroidectomía total y que seria reducida a un día la estancia media y 0.5 días la desviación estándar. De esta forma se precisan 74 pacientes en ambos grupos para realizar el estudio. el procesamiento de las variables se realizara de la siguiente forma: las variables cuantitativas serán expresadas como medias ± desviación estándar, y las cualitativas como números absolutos y porcentajes. La normalidad de las variables cuantitativas será realizada aplicando la prueba de kolmorogov-smirnov. La comparación entre dos variables cualitativas se realizará mediante la prueba x2 o exacta de fisher. La comparación entre cualitativa y cuantitativa mediante la prueba t de student o mann whitney según cumpla o no normalidad. Las variables cuantitativas repetidas en el tiempo en un mismo paciente se compararan mediante prueba de comparación de medias de datos repetidos. Se construirán las curvas roc para determinar el área bajo la curva de la relación entre niveles de hormona pth a los diferentes tiempos de extracción y la presencia de hipocalcemia. Todos los contraste se realizaran a dos colas y se considerará significativo un valor p menor o igual a 0.05. serán utilizados los programas informáticos granmo 5.0 para el cálculo de tamaño muestral y el paquete informático spss versión 14.0 para windows.
Datos académicos de la tesis doctoral «Validación de la determinación de pth intraoperativa como factor predictivo de hipocalcemia tras tirodectomíatotal«
- Título de la tesis: Validación de la determinación de pth intraoperativa como factor predictivo de hipocalcemia tras tirodectomíatotal
- Autor: Joana Miquel Perello
- Universidad: Murcia
- Fecha de lectura de la tesis: 09/03/2012
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José Luis Aguayo Albasini
- Tribunal
- Presidente del tribunal: pascual Parrilla paricio
- mercedes Pascual diaz (vocal)
- José Manuel Rodriguez gonzalez (vocal)
- María dolores Balsalobre salmerón (vocal)