Tesis doctoral de Marta Larráyoz Ilundáin
El factor de crecimiento del endotelio vascular a (vegfa) es una proteína con una gran capacidad angiogénica que ejerce sus funciones a través de sus receptores, vegf-r1 y vegf-r2. La expresión de vegfa se induce en situaciones de hipoxia y está implicada en procesos de proliferación, migración y supervivencia celular. En el caso del cáncer no microcítico de pulmón (nsclc), la expresión de vegfa y sus receptores ha sido ampliamente descrita en las células tumorales. Además, se han introducido nuevos fármacos basados en la inhibición de la vía vegfa/vegfr para el tratamiento de nsclc. Sin embargo, el papel que vegfa y sus receptores juegan en la progresión y respuesta a tratamientos en nsclc no ha sido estudiado en profundidad. el objetivo del presente trabajo ha sido evaluar el papel del loop autocrino/paracrino de vegfa en nsclc, prestando especial atención a las diferencias entre las dos principales histologías, adenocarcinoma (adc) y carcinoma escamoso (ce). Para ello, hemos analizado la vía de vegfa en biopsias pulmonares humanas, líneas celulares de nsclc y hemos estudiado la respuesta a avastin y sutent en dos modelos animales de cáncer de pulmón. la expresión de vegfa, vegf-r1 y vegf-r2 es más elevada en tumores de tipo adc que en ce. Además, los pacientes con ce y con elevada expresión de la vía de vegfa presentan un tiempo libre de enfermedad superior que aquellos con bajos niveles de los tres marcadores. En las líneas celulares derivadas de adc y ce existe un loop autocrino vegfa/vegf-r2 cuya función varía según el tipo histológico de las células. Mediante modelos celulares de inhibición y sobreexpresión de vegf-r2, hemos comprobado que un aumento de la expresión de vegf-r2 en líneas de ce disminuye la supervivencia de las células e induce un incremento de la capacidad migratoria de las mismas. Por el contrario, la alteración de la expresión de vegf-r2 no parece influir en las funciones celulares de las líneas derivadas de adc. Con el fin de profundizar en estas diferencias entre histologías, hemos desarrollando dos modelo animales de cáncer de pulmón en ratones para obtener tumores de tipo adc y ce. En estos modelos, hemos evaluado la respuesta de las células tumorales al tratamiento con dos inhibidores de la vía de vegfa, avastin y sutent. La administración de sutent ha frenado el crecimiento de los adc como consecuencia de una disminución del número de vasos tumorales y un incremento de la apoptosis tumoral. Sin embargo, en los tumores de tipo ce, ninguno de los dos fármacos ha tenido efecto alguno sobre la progresión tumoral, aunque en ambos tratamientos se ha producido una regresión del número de vasos. en conclusión, los resultados obtenidos en este trabajo demuestran grandes diferencias en el efecto de la activación de la vía de vegfa/vegfr entre adc y ce. Nuestros resultados sugieren que la expresión de vegfa/vegfr en ce supone un papel protector en este tipo de tumores. Debido a los avances realizados en el campo de los tratamientos inhibidores de la vía de vegfa, queda de manifiesto la necesidad de profundizar en el estudio de los efectos de estas terapias en nsclc.
Datos académicos de la tesis doctoral «Relevancia funcional de vegfa y sus receptores en cáncer de pulmón«
- Título de la tesis: Relevancia funcional de vegfa y sus receptores en cáncer de pulmón
- Autor: Marta Larráyoz Ilundáin
- Universidad: Navarra
- Fecha de lectura de la tesis: 25/03/2011
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- Jackeline Agorreta Arrazubi
- Tribunal
- Presidente del tribunal: Luis Montuenga badia
- Rafael Sirera pérez (vocal)
- Juan Carlos Martínez montero (vocal)
- Juan José Martínez irujo (vocal)