Tesis doctoral de Xavier Berzosa Rodríguez
Las tirosina quinasas (tks) son un grupo de proteína quinasas claves en la señalización celular. Dichas quinasas están implicadas, entre otros, en procesos de crecimiento tumoral, por lo que la búsqueda de inhibidores de tks es un área de investigación muy importante en química médica. en este contexto se desarrolla el presente trabajo en el que se pretenden sintetizar inhibidores potenciales de tirosina quinasas con estructura 4-hidrógenopirido[2,3-d]pirimidínica. Moléculas con dicha estructura han presentado elevada actividad como inhibidores de tks por lo que en primer lugar se aborda la síntesis de la 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)-8-metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona. Dicho compuesto es análogo a una de las estructuras piridopirimidínicas que ha presentado mejores resultados de actividad inhibidora de tks. por otro lado se desarrolla un nuevo procedimiento para la obtención de sistemas 5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínicos 4-hidrógeno sustituidos basado en una adición de michael inusual. Se utiliza como metileno activo el 3,3-dimetoxipropionitrilo, no usado previamente en adiciones de este tipo. Dicho nitrilo, por adición sobre un acrilato de metilo 2-aril sustituido rinde ésteres 4-cianopentanoicos o 4-cianopentenoicos en función de la temperatura de reacción. La posterior reacción de estos aductos de michael con guanidinas desemboca en los sistemas 6 aril-5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínicos 4-hidrógeno sustituidos deseados. aprovechando la experiencia obtenida con el 3,3-dimetoxipropionitrilo se desarrolla un procedimiento de obtención de pentanodioatos sustituidos por adición de michael de 3,3 dimetoxipropionato de metilo sobre ésteres alfa,beta-insaturados. La posterior reacción de dichos pentanodioatos con guanidina rinde 3-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-pirimidin-5-il)propanoatos de metilo que pueden ser considerados como análogos de cadena abierta de los sistemas pirido[2,3-d]pirimidínicos.
Datos académicos de la tesis doctoral «Diseño y síntesis de una quimioteca de sistemas 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona no sustituidos en c4 como inhibidores potenciales de tirosina quinasas«
- Título de la tesis: Diseño y síntesis de una quimioteca de sistemas 5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8h)-ona no sustituidos en c4 como inhibidores potenciales de tirosina quinasas
- Autor: Xavier Berzosa Rodríguez
- Universidad: Ramón llull
- Fecha de lectura de la tesis: 18/06/2010
Dirección y tribunal
- Director de la tesis
- José Ignacio Borrell Bilbao
- Tribunal
- Presidente del tribunal: carme Brosa ballesteros
- angel Messeguer peypoch (vocal)
- Francisco Marquillas olóndriz (vocal)
- Carlos Seoane prado (vocal)